活性藥物成分 (API) 是藥物產(chǎn)品中具有生物活性的任何物質(zhì)。這意味著特定的分子實(shí)體能夠?qū)δ繕?biāo)產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。這些成分需要滿足非常嚴(yán)格的限制；化學(xué)和光學(xué)純度被認(rèn)為是最重要的。利用連續(xù)流動(dòng)的反應(yīng)流體流的連續(xù)流動(dòng)合成方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，光化學(xué)與光的化學(xué)效應(yīng)一起工作。這些方法可以成為滿足這些嚴(yán)格限制的有用工具。這兩種方法都是在溫和條件下制備具有高度結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的天然產(chǎn)物或活性藥物成分及其前體的獨(dú)特而強(qiáng)大的工具。

近年來，流動(dòng)化學(xué)和光化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用呈爆炸式增長(zhǎng)。流動(dòng)化學(xué)允許在受控和溫和的條件下連續(xù)合成目標(biāo)化合物 [ 1、2 ]。連續(xù)流動(dòng)條件下的合成已成為通過自動(dòng)化和過程優(yōu)化提高合成效率的使能技術(shù) [ 3 ]。它可以輕松耦合各個(gè)反應(yīng)步驟，而無需分離和純化中間體 [ 4 , 5]. 流動(dòng)模式下的多步合成序列依賴于多個(gè)反應(yīng)器，這符合中間體不被分離而是直接轉(zhuǎn)移到下一個(gè)流動(dòng)反應(yīng)器的巨大好處[6 ]。與間歇方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，例如，更好的混合、效率、熱傳遞和安全性 [ 1 ]。當(dāng)反應(yīng)速率高于混合速度時(shí)，轉(zhuǎn)化率和選擇性主要取決于混合質(zhì)量?；旌蠙C(jī)制可以是分子規(guī)模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面積體積比，可以有效地施加和移除熱量，從而精確控制反應(yīng)溫度。小直徑毛細(xì)管反應(yīng)器在高壓下的穩(wěn)定性使得反應(yīng)器能夠在高壓和高溫下安全運(yùn)行。在執(zhí)行放熱反應(yīng)或通過高度不穩(wěn)定或爆炸性中間體進(jìn)行的反應(yīng)時(shí)，這對(duì)于減少安全隱患非常有用 [ 8 ]。流動(dòng)反應(yīng)器是在狹窄通道中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的裝置 [ 2 ]。它們主要由耐化學(xué)腐蝕的毛細(xì)管或微通道以及泵或混合器等設(shè)備組成 [ 9]. 流量設(shè)備可以很容易地與其他技術(shù)相結(jié)合，從而提高效率。加入流動(dòng)化學(xué)的典型使能技術(shù)是微波輻射、3D 打印、電化學(xué)、感應(yīng)加熱和光激活-光化學(xué)[ 10、11 ]。

使用光來加速化學(xué)反應(yīng)是以更有效和可持續(xù)的方式獲得新化學(xué)轉(zhuǎn)化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被認(rèn)為是一種綠色試劑，被吸收后不會(huì)留下任何殘留物。光誘導(dǎo)活化提供了一種在環(huán)境友好條件下制備高活性實(shí)體的方法。通?？梢酝ㄟ^使用光催化劑或光敏劑來支持這些激活 [ 12 ]。光催化劑可以是均相有機(jī)染料或過渡金屬絡(luò)合物，它們通常非常昂貴。可以應(yīng)用各種形式的異質(zhì)半導(dǎo)體[ 13]. 另一方面，成功的光反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)脑O(shè)備（發(fā)射光譜覆蓋被照射化合物的吸收光譜的燈、電源、傳熱裝置等）[14 ]。然而，發(fā)展光化學(xué)，尤其是在需要顯著生產(chǎn)力的工業(yè)規(guī)模上，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn) [ 15、16 ]。

雖然在制藥行業(yè)的不同階段使用流動(dòng)化學(xué)的好處各不相同 [ 17 ]，但如果應(yīng)用得當(dāng)，它已成為一種影響很大的工具。流動(dòng)化學(xué)已成為制藥行業(yè)的流行工具 [ 18 ]。大多數(shù)公司都投資于這項(xiàng)技術(shù)，在許多情況下，整個(gè)制造廠都致力于這項(xiàng)技術(shù) [ 5 ]。然而，最近的趨勢(shì)是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)境中實(shí)施流動(dòng)化學(xué) [ 19、20 ]。

為了評(píng)估該領(lǐng)域的現(xiàn)狀，我們回顧了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家進(jìn)行的幾種活性藥物成分 (API) 的流動(dòng)和光化學(xué)合成，并將它們與批量制備進(jìn)行了比較。這應(yīng)該讓讀者概述在容量、反應(yīng)時(shí)間、安全性、熱傳遞和其他方面與批量制備相比，在光或流動(dòng)條件下合成的優(yōu)勢(shì)。

光化學(xué)

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬是一種可以在連續(xù)流動(dòng)條件下或光化學(xué)條件下制備的 API。根據(jù) Baxendale 及其同事的程序 [ 62 ]，該化合物可以在連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)條件下輕松制備。合成（方案 18）基于氯代苯丙酮 ( 60), 使用市售的螺旋流系統(tǒng)進(jìn)行反應(yīng)。評(píng)估不同的反應(yīng)條件，例如停留時(shí)間（7.5、10、15、20、30 和 40 分鐘）、濃度（0.08、0.1 和 0.12 vol%）、反應(yīng)器溫度（20、30、55、65、70 和 75 ° C) 和 80 W 中壓汞燈在測(cè)試功率設(shè)置（80%、90% 和 100%）（220-600 nm）時(shí)使用各種濾光片 (I-V) 達(dá)到不同的發(fā)射光譜。據(jù)確定，在 0.1% 的濃度下，在 65 °C 下進(jìn)行 20 分鐘的 80% 照射，可以以0.5 mL/min 的流速產(chǎn)生6的 76% 產(chǎn)率（生產(chǎn)率 2.52 mmol/h）[ 14 ].

方案18 布洛芬的光化學(xué)合成：1—異丁苯，59—2-氯丙酰氯，60—氯苯丙酮，61—過渡態(tài)，6—布洛芬。

金絲桃素/Hypericin

金絲桃素是一種天然存在的萘二蒽酮，存在于金絲桃屬植物中，通常被稱為圣約翰草 [ 63 ]。金絲桃素具有廣泛的藥理應(yīng)用，其中已發(fā)現(xiàn)抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗腫瘤活性[ 64,65,66 ]。

然而，直接從植物中大量獲得純凈狀態(tài)的金絲桃素需要高昂的商業(yè)成本。為了克服這一限制，已經(jīng)提出了不同的合成路線[ 67、68、69、70 ]。Steglish 等人的第一次合成。[ 71 ] 使用由大黃素 ( 62 ) 用堿和氫醌處理 3 周進(jìn)行還原偶聯(lián)組成的程序，以獲得光金絲桃素 ( 63 )，然后用陽光照射以獲得金絲桃素，產(chǎn)率為 29%。

以下工作涉及 500 W 鹵素?zé)簦?88 nm），在長(zhǎng)時(shí)間照射（過夜）后，在批量設(shè)置中產(chǎn)生了61的 63% [ 72 ]。

后來的工作（方案 19）由61及其衍生物的合成組成，在光化學(xué)步驟中使用高功率（ 400-1000 W）和多頻光源，描述了[ 70、73、74 ]. 使用發(fā)光二極管（LED；504 nm）作為光源可以顯著提高61的產(chǎn)率。在 125 mL/s 的流速下，可以在 5.1 分鐘的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)以高達(dá) 98% 的收率獲得產(chǎn)品（生產(chǎn)率：4.85 g/5 分鐘）[ 75 ]。

圖式19 利用LED光源合成金絲桃素：62-大黃素、63-光金絲桃素、64-金絲桃素。

新斯替寧堿/Neostenine

據(jù)報(bào)道Stemona alkaloids，如新斯替寧堿（neostenine）和新對(duì)葉百部堿（Neotuberostemonine），具有殺蟲、驅(qū)蟲和鎮(zhèn)咳活性，可對(duì)抗檸檬酸引起的咳嗽和各種神經(jīng)化學(xué)作用。

合成 neostenine 68的關(guān)鍵步驟是 [5+2] 光環(huán)加成，用于構(gòu)建吡咯并 [1,2- a ]azepine 核心。該反應(yīng)最初由 Booker-Milburn 小組使用 125 W 中壓汞燈 (300 nm)在批次 [ 77 , 78 ] 中進(jìn)行測(cè)試。這種特別敏感的反應(yīng)可以在 100 mL 浸入式井間歇式光反應(yīng)器中以 50 mg 的規(guī)模進(jìn)行，產(chǎn)率從 40% 到 60%。當(dāng)放大至 >100 mg 時(shí)，產(chǎn)率降至 20% 以下。因此，反應(yīng)在流動(dòng)條件下進(jìn)行（Scheme 20) 在氟化乙烯丙烯 (FEP) 管中包裹在 Pyrex 浸沒井周圍。在 10 mL 體積的反應(yīng)器中用 400 W Hg 燈以 11 mL/min 的流速照射溶液，允許分離 63% 并回收 20% 的起始材料 [ 79 ]。這使得能夠在單次 9 小時(shí)運(yùn)行中合成 1.3 g 的關(guān)鍵光加合物（生產(chǎn)率：144 mg/h）。需要超過 42 個(gè)單獨(dú)的批次反應(yīng)才能達(dá)到這個(gè)數(shù)量的材料。

Scheme 20. 新斯替寧堿光環(huán)加成合成：65—二呋喃中間體、66—吡咯中間體、67—呋喃吲哚中間體、68—新斯丁寧。

Goniofufurone

(+)-Goniofufurone是含有天然產(chǎn)物的苯乙烯內(nèi)酯的一個(gè)例子，從Annonaceae植物家族的Goniothalamus樹中分離出來[80]。這些植物的提取物被用作治療水腫和風(fēng)濕的傳統(tǒng)藥物。其衍生物對(duì)許多人類細(xì)胞系具有強(qiáng)大的抗增殖作用[81]。

Booker-Milburn 小組 [ 82 ]從對(duì)映體純烯醇醚 ( 69 )開發(fā)了一種短且可擴(kuò)展的 (+)-goniofufurone ( 73 ) 合成方法（方案 21），僅需五步。關(guān)鍵特征包括通過光化學(xué) Paternò–Büchi 反應(yīng)形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。用 400 W 中壓汞燈 (365 nm) 照射分批浸入式井中的四氫呋喃 [3,2 - b ] 呋喃-3-乙酸酯 ( 70 )，得到所需氧雜環(huán)丁烷72的 2:1 不可分離混合物和結(jié)構(gòu)區(qū)域異構(gòu)體71. 盡管以 90% 的非常好的收率獲得了產(chǎn)品；反應(yīng)緩慢（24 小時(shí)運(yùn)行，生產(chǎn)率 0.46 g/h）并且需要在高稀釋度（0.03 M）下運(yùn)行。這意味著在一個(gè)批次中有意義的放大是相當(dāng)有限的。通過使用 400 W 中壓燈的三層氟化乙烯丙烯 (FEP) 流動(dòng)光反應(yīng)器，克服了此步驟的批次限制。這允許在單次 83 小時(shí)運(yùn)行（1 mL/min，70 分鐘停留時(shí)間）中合成 >40 g 的中間體（93% 產(chǎn)率）。

Scheme 21. Total synthesis of (+)-goniofufurone: 69—D-isosorbide, 70—tetrahydrofuro[3,2-b]furan-3-ylacetate,71—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate, 72—2-phenylhexahydro-2H-furo[3,2-b]oxeto[3,2-d]furan-5-ylacetate isomer, 73—goniofufurone.

Ascaridol/驅(qū)蛔素

Ascaridol 是一種雙環(huán)單萜，具有不尋常的橋接過氧化物官能團(tuán)，具有驅(qū)蟲 [ 83 ]、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛特性以及抗真菌作用 [ 84 ]。Ascaridol 在體外也顯示出對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的活性 [ 85 ]。

玫瑰紅作為光敏劑用于蛔蟲酚 ( 75 ) 的合成 [ 86 ]。合成可以在配備 20 W 550 nm 鎢燈（流速：1 μL/min）的微芯片反應(yīng)器中進(jìn)行，用于將單線態(tài)氧添加到α-萜品烯 ( 74 )（方案 22). 小型化反應(yīng)器的占地面積利用了小長(zhǎng)度尺度和高表面積與體積比的優(yōu)勢(shì)。此外，由于微芯片的通道深約 50 μm，輻射可以輕松穿透整個(gè)反應(yīng)環(huán)境。將這種微流反應(yīng)與在 100 mL 容器中使用 500 W 鎢燈輻射 4 小時(shí)的間歇式反應(yīng)器進(jìn)行比較表明，盡管微流反應(yīng)提供了更高的產(chǎn)率（85% 對(duì) 67%），但流動(dòng)反應(yīng)器的生產(chǎn)率明顯較低（1.5 毫克/小時(shí)對(duì) 175 毫克/小時(shí)）。這突出了轉(zhuǎn)向微流光化學(xué)的一個(gè)常見問題：雖然產(chǎn)量可能會(huì)增加，但由于微芯片反應(yīng)器的容量，生產(chǎn)率可能會(huì)顯著降低。這可以通過使用多并行方法 [ 87 ] 來克服。

Scheme 22.ascaridol的合成：74 - L-萜品烯，75-殺螨醇。

氟維司群/Fulvestrant

使用LED光源( 405 nm)，20 °C 下的停留時(shí)間為 20 分鐘（流速：1 mL/min）。以87%的良好收率獲得產(chǎn)物。使用配備有 PtO 2催化劑筒的 H-Cube Pro 反應(yīng)器，在與 Et 3 N混合的粗反應(yīng)混合物中以連續(xù)方式進(jìn)行下一脫鹵步驟。酒精77完全轉(zhuǎn)化為脫碘產(chǎn)品78, 在不到 1 分鐘的停留時(shí)間（50 °C，20 巴）內(nèi)觀察到。分三步以 73% 的收率獲得產(chǎn)物78 （生產(chǎn)率：7.6 g/h）。五氟-1-醇是氟維司群所需的側(cè)鏈。

Scheme 23. Fulvestrant 側(cè)鏈連續(xù)光化學(xué)制備：76-烯丙醇，77 -pentafluor-2-iodopentan-1-ol，78 -pentafluor-1-ol，79 - fulvestrant。

在氟維司群 ( 79 ) 的商業(yè)開發(fā)過程中，中間體 pentafluor-1-ol 78的供應(yīng)和成本被認(rèn)為是主要問題，這突出了對(duì)可擴(kuò)展合成的需求，例如這種流動(dòng)方法 [ 90 ]。

 (+)-Epigalcatin

Aryltetralin cyclolignans 是一類重要的產(chǎn)品，具有多種生物學(xué)特性，例如抗病毒、抗菌和抗腫瘤。

(+)-Epigalcatin 可以通過高度立體選擇性的全合成從胡椒醛中分 11 步制備（方案 24）[ 92 ]。光化學(xué)步驟在由石英管制成的微反應(yīng)器中進(jìn)行，該微反應(yīng)器多次折疊形成矩形反應(yīng)器 (l = 3 m)。合成以 α-脯氨醇作為手性來源開始。在四個(gè)化學(xué)步驟之后，手頭有產(chǎn)品80，測(cè)試光化學(xué)步驟。當(dāng)分批進(jìn)行時(shí)，使用中壓汞燈 (365 nm) 照射含有三氟乙酸 (TFA) (0.01 mM) 添加劑的80甲醇溶液 1 小時(shí)。產(chǎn)品82在分批設(shè)置中進(jìn)行時(shí)，僅獲得 21% 的收率。在連續(xù)流動(dòng)光化學(xué)條件下，在與分批程序相同的反應(yīng)條件下，以 0.7 mL/min 的流速以 65% 的產(chǎn)率（生產(chǎn)率：417 mg/h）獲得產(chǎn)物82 。合成的關(guān)鍵步驟——光環(huán)化——在連續(xù)流中顯示出明顯優(yōu)于批量光化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì)。

Scheme 24. (+)-Epigalcatin光催化制備：80 —1,2-雙亞芐基琥珀酸酰胺酯，81 —環(huán)化產(chǎn)物—(3,4-二甲氧基苯基-六氫-1 H -[ 1 , 3 ]dioxolo[4', 5′:6,7]naphtho[2,3- f ]pyrrolo[2,1- c ][ 1 , 4 ]oxazocine-6,14-dione), 82 —分離產(chǎn)物—(methyl (5 R ,6 R )-5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(( S )-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羰基)-5,6-二氫萘并[2,3- d ][ 1 , 3 ]dioxole- 6-羧酸鹽），83-epigalcatin。

蠟果楊梅酸 A/Myriceric Acid A

蠟果楊梅酸 A是一種非肽內(nèi)皮素受體拮抗劑，被發(fā)現(xiàn)是一種有效的血管收縮劑，現(xiàn)在用于治療肺動(dòng)脈高壓 [ 93 ]。這可以從楊梅Myrica cerifera [ 94 ] 中分離出來。

Ryu 等人[ 95 ] 報(bào)道了亞硝酸鹽84光解的克級(jí)應(yīng)用在生產(chǎn)關(guān)鍵中間體85的過程中加速流動(dòng)，在生產(chǎn)楊蠟果楊梅酸 A 的過程中（方案 25). 該反應(yīng)在單通道反應(yīng)器中進(jìn)行了優(yōu)化，其中 Pyrex 玻璃或石灰鈉玻璃由 300 W 高壓汞燈 (365 nm) 照射，然后換成 15 W 黑燈 (352 nm)。該研究表明，將停留時(shí)間加倍（從 6 分鐘到 12 分鐘）可以切換燈并將流速?gòu)?2 mL/min 降低到 1 mL/min。光子效率的顯著提高導(dǎo)致產(chǎn)量增加（71% 對(duì) 56%）。優(yōu)化后，合成在串聯(lián)連接的微反應(yīng)器（總長(zhǎng) 1 m）中進(jìn)行，具有 8 個(gè) 20 W 黑光燈。連續(xù)操作 20 小時(shí)后，獲得 3.1 g 所需產(chǎn)物（60% 收率；生產(chǎn)率：155 mg/h）。

Scheme 25. 蠟果楊梅酸A中間體的合成：84 -heptamethyl-3,16-dioxooctadecahydro-(epoxymethano)picen-13-yl nitrite，85-蠟果楊梅酸A中間體。

在后續(xù)論文 [ 96 ] 中，還研究了 1.7 W UV-LED (365 nm) 的使用，采用 48 個(gè) LED 陣列的自動(dòng)光微反應(yīng)器系統(tǒng)產(chǎn)生了 5.3 g（70%；生產(chǎn)率：132 mg） /h) 在相同條件下 40 小時(shí)內(nèi)的產(chǎn)物-流速 1 mL/min（停留時(shí)間 12 分鐘）[ 79 ]。

青蒿素/Artemisinin

青蒿素及其衍生物是最重要的抗瘧疾藥物之一，瘧疾是由寄生性瘧原蟲感染引起的。臨床實(shí)踐表明，與其他抗瘧藥不同，青蒿素在寄生蟲生命周期的所有階段都具有活性 [ 97 ]。盡管這些藥物對(duì)正常細(xì)胞幾乎無毒，但幾項(xiàng)研究已證實(shí)它們具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性 [ 98 ]。

青蒿素的全合成過于費(fèi)力，無法供應(yīng)對(duì)成本高度敏感的市場(chǎng)。Seeberger 和 Lévesque [ 99 ] 報(bào)道了一種創(chuàng)新且實(shí)用的合成方法（方案 26），采用雙氫青蒿酸的連續(xù)流動(dòng)工藝，86 [ 100 ]。連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)是在內(nèi)部制造的，F(xiàn)EP 管纏繞在 Schenk 光化學(xué)反應(yīng)器上，該反應(yīng)器包含一個(gè)冷卻至 25 °C 的 450 W 中壓汞燈。首先，二氫青蒿酸 ( 86 ) 的四卟啉 (TPP) 敏化流動(dòng)光氧化（流量 2.5 mL/min ）產(chǎn)生氫過氧化物87產(chǎn)率為 75%，流速為 1.5 mmol/min。光氧化步驟之后是酸催化的 Hock 裂解和三重態(tài)氧氧化（在相同條件下連續(xù)流動(dòng)），最后是一系列自發(fā)縮合得到青蒿素（88），總產(chǎn)率為 45% [ 87 ] .

Scheme 26. 青蒿素的連續(xù)流動(dòng)合成：86-二氫青蒿酸，87-氫過氧-4,7-二甲基-八氫萘-1-基丙酸，88-青蒿素。

這一工藝的工業(yè)適用性在 2014 年得到證明，當(dāng)時(shí)賽諾菲開始開發(fā)這種新的青蒿素半合成途徑。在 Garessio（意大利）的生產(chǎn)基地，目前青蒿素的年產(chǎn)量達(dá)到 50-60 噸，接近全球年需求量的三分之一 [ 79 , 101 ]。

維生素D3/Vitamin D3

維生素 D3，也稱為膽鈣化醇，是一種脂溶性維生素，可幫助身體吸收鈣和磷，從而構(gòu)建和保持強(qiáng)壯的骨骼。當(dāng)皮膚暴露在陽光下時(shí)，身體也會(huì)制造維生素 D [ 102 ]。

維生素 D3 的合成是為數(shù)不多的產(chǎn)率低于 20% 的工業(yè)光化學(xué)過程之一。Takahashi 及其同事 [ 103 ] 最近誘導(dǎo)了維生素原 D3 89的連續(xù)流動(dòng)異構(gòu)化（方案 27），產(chǎn)生了前維生素 D3 ( 90 ) 及其處于平衡狀態(tài)的異構(gòu)體 [ 104 ]。光化學(xué)轉(zhuǎn)化為前維生素 D3 是由波長(zhǎng)為 360 nm 的 400 W 高壓汞燈引起的。因此，前維生素 D3 在光流熱微反應(yīng)器 (l = 500 mm) 中在 100 °C 下被光熱轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品維生素 D3，以獲得維生素 D3 ( 91) 在兩階段連續(xù)流合成（流速：66 μL/min）后總產(chǎn)量為 32%（未說明生產(chǎn)率）。作者預(yù)計(jì)，在熱異構(gòu)化過程中用帶濾光片的相同光源照射反應(yīng)混合物以獲得λ > 360 nm 可以提高產(chǎn)率，因?yàn)楦碑a(chǎn)物的光異構(gòu)化將轉(zhuǎn)移到產(chǎn)生更多的前維生素 D3 ( 89 ) [ 79 ] .

Scheme 27. 維生素D3的連續(xù)流動(dòng)合成：89-維生素D3原，90-維生素D3前體，91-維生素D3。

瑞舒伐他汀/Rosuvastatin

瑞舒伐他汀是治療高膽固醇血癥的暢銷藥物 [ 105 ]。

分批程序顯示完全轉(zhuǎn)化，但處理區(qū)域異構(gòu)體和多溴化副產(chǎn)物的形成。為了更好地控制溴化速率并防止多溴化副產(chǎn)物的形成，設(shè)想了光流過程 [ 106 ]。將氟化乙烯-丙烯 (FEP) 毛細(xì)管纏繞在石英冷卻套周圍，并用 150 W 中壓汞燈 (>300 nm) 和N-溴代丁二酰亞胺 (NBS)照射起始材料92（方案 28 ）。停留時(shí)間為 5 分鐘（流速：3.6 mL/min），反應(yīng)可以完成并提供 58.3 mmol/h 的產(chǎn)物（93), 比批處理方法高出近四倍。與批處理程序相比，沒有觀察到過度溴化和較低的總體雜質(zhì)水平 [ 79 ]。中間體93在接下來的步驟中轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀 ( 94 )。

方案28. 用于生產(chǎn)瑞舒伐他汀的中間體的流動(dòng)光溴化：92-5-甲基取代嘧啶、93-5-甲基溴化嘧啶、94-瑞舒伐他汀。

乙內(nèi)酰脲/Hydantoin

乙內(nèi)酰脲衍生物具有重要的生化和藥理學(xué)特性，例如，作為抗炎劑 [ 107 ]。

考慮到這種雜環(huán)的相關(guān)性，它可以根據(jù)綠色化學(xué)的原則在連續(xù)流動(dòng)技術(shù)中制備，用 O 2和 CO 2源進(jìn)行雙相氣/液反應(yīng)，并具有高原子經(jīng)濟(jì)性輕如無痕試劑和環(huán)保溶劑。Gilmore等人構(gòu)建了乙內(nèi)酰脲雜環(huán) ( 97 )，具有光氧化和羧化重排的兩步連續(xù)流動(dòng)序列 ( Scheme 29). 第一步是在由兩層玻璃板包裹的 FEP 管（內(nèi)徑：0.76 毫米）組成的光反應(yīng)器中進(jìn)行光催化。12 W 藍(lán)色 LED (420 nm) 模塊安裝在光反應(yīng)器上方 2 cm 處。在 24 分鐘的總停留時(shí)間（流速：1 mL/min）后，以良好的收率（52-84%；生產(chǎn)率 3-7.3 g/h）獲得了不同的芐基和脂肪族未保護(hù)的乙內(nèi)酰脲 [ 14 ]。

圖式29. 兩步連續(xù)流乙內(nèi)酰脲合成：95-胺，96-氨基腈，97-乙內(nèi)酰脲。

惡唑烷酮/Oxazolidinone

惡唑烷酮是一類非常重要的羰基化雜環(huán)化合物，廣泛用作抗生素 [ 109 , 110 ]。各種惡唑烷酮被用作治療由對(duì)其他抗生素具有耐藥性的革蘭氏陽性細(xì)菌引起的感染。重要的例子包括利奈唑胺和泰地唑胺。

據(jù)報(bào)道，通過 N-Boc 氮丙啶 [ 111 ] 的擴(kuò)環(huán)和β-氯胺 [ 112 ] 的環(huán)化，可以制備惡唑烷酮作為 API 前體。兩條路線都使用 1,2-氨基醇作為起始原料。2006 年，Crich 和 Banerjee [ 113 ] 描述了一種從廣泛使用的 L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽98合成惡唑烷酮的光化學(xué)分批法（方案 30 ） 。在 Boc 雙重保護(hù)后，雙重保護(hù)的苯丙氨酸99在四氯甲烷 (CCl 4 )中回流期間用 250 W 氪燈照射，得到惡唑烷酮 ( 101 ) 作為 5 的混合物R和 5 S非對(duì)映異構(gòu)體的比例為 6:1，產(chǎn)率為 70%。

Scheme 30. 惡唑烷酮的間歇合成：98 -L-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽、99-雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸甲酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

2018 年，Kappe 小組 [ 114 ] 在流動(dòng)光化學(xué)條件下優(yōu)化了惡唑烷酮合成程序（方案 31）。優(yōu)化了以下反應(yīng)條件：停留時(shí)間、溫度、N-溴代琥珀酰亞胺 (NBS) 當(dāng)量、濃度、波長(zhǎng)和輻射功率。這導(dǎo)致了一個(gè)可擴(kuò)展的連續(xù)程序，它在 10 分鐘的停留時(shí)間和 75% 的產(chǎn)率（流量：0.2 mL/min）內(nèi)完成了光化學(xué)步驟，利用市售的光化學(xué)流動(dòng)反應(yīng)器（Vapourtec UV-150）和 60 W LED（λ 365 納米）。該程序在商業(yè)系統(tǒng)（Corning?Lab Flow 光反應(yīng)器），它由一個(gè)玻璃芯片（2.7 mL 體積）組成，周圍環(huán)繞著位于芯片兩側(cè)的兩個(gè) LED 面板。當(dāng)以 0.8 mL/min 的流速（停留時(shí)間：3.46 分鐘）使用 395 nm LED 時(shí)，獲得了最有利的結(jié)果，提供了 94% 的總分離產(chǎn)率和 90 mmol/h 的生產(chǎn)率。

Scheme 31. 流動(dòng)條件下惡唑烷酮的合成：99-甲基雙(叔丁氧基羰基) -L-苯丙氨酸酯、100-溴代苯丙酸酯、101-惡唑烷酮。

CDK9抑制劑/CDK9 Inhibitor

細(xì)胞周期依賴性激酶 9 (CDK9) 對(duì)于 RNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄起始、延伸和終止在幾個(gè)關(guān)鍵生物過程中至關(guān)重要，包括發(fā)育、分化和細(xì)胞命運(yùn)反應(yīng) [ 115 ]。下一段中討論的化合物在納摩爾濃度下抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶 9，使其成為潛在抗癌藥物的有效 API [ 116 ]。

2022 年，Benaglie 等人報(bào)道了在高度對(duì)映選擇性流入方案下合成 CDK9 抑制劑（方案 32 ）[ 117 ]。在找出性能最佳的 LED 后，自制、定制設(shè)計(jì)的光反應(yīng)器在批處理?xiàng)l件下進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試，以便稍后與連續(xù)流工藝進(jìn)行比較。在批量條件下運(yùn)行一些成功的測(cè)試后，該方法被納入連續(xù)流程，最終實(shí)現(xiàn)了完全連續(xù)、完全伸縮的過程來合成復(fù)雜的 API。最終過程包括四個(gè)階段：連續(xù)流動(dòng)下的不對(duì)稱光芐化、在線連續(xù)后處理、中和和最終的氧化酰亞胺化。吡啶-4yl甲醇( 102) 和丙醛 ( 103 ) 在包裹在 LED 光源 (395 nm) 上的 PFA 管（l = 1.9 m；內(nèi)徑：0.02 英寸；流速：5.13 μL/min）中進(jìn)行，該 LED 光源密封在 Pyrex 玻璃管內(nèi). 隨后在稀 HCl 存在下用 DCM 萃取。下一步是用二異丙基乙胺流動(dòng)中和至 pH 7。此步驟的輸出連接到連續(xù)攪拌釜反應(yīng)器 (CSTR)，其中包含裝有 CuI 的濾紙袋。CSTR 通向胺105的入口。CSTR 輸出用 EtOAc 與 Na 2 SO 3的混合物進(jìn)行后處理。在制備型 TLC 后，最終產(chǎn)品的總收率為 23%，ee為 95%。

Scheme 32. CDK9抑制劑的連續(xù)流動(dòng)合成：102 -pyridin-4-ylmethanol, 103 -propionaldehyde, 104 -( R )-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propanal, 105 -4-(4 -fluoro-2-methoxyphenyl)pyridin-2-amine, 106 -CDK9 抑制劑。

NA——文獻(xiàn)中沒有。

表 2. API 的光化學(xué)制備匯總表。

布洛芬合成的流量和光化學(xué)方法比較

總之，比較了高容量藥物布洛芬的連續(xù)流合成和流光化學(xué)方法。出于比較原因，選擇了最新的流動(dòng)方法（Jamison，2015；參見方案 2）以及流動(dòng)光化學(xué)過程（Baxendale，2013；參見方案 18）。

在這個(gè)比較中（表 3)，布洛芬合成的流動(dòng)方法在每小時(shí)產(chǎn)量（8.09 對(duì) 0.52 g/h）、材料的總產(chǎn)率（83 對(duì) 76%）、合成的總停留時(shí)間（3 對(duì) 20分鐘）和成本（2822 與 5917 美元/公斤）。這些計(jì)算的價(jià)格僅包括試劑和溶劑的成本，基于每個(gè)程序所需的當(dāng)量和體積。未考慮運(yùn)營(yíng)和購(gòu)置成本。光化學(xué)方法的兩倍價(jià)格主要是由昂貴的氯丙酰氯（1030 美元/公斤）造成的。計(jì)算的所有價(jià)格均來自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。這并不意味著流動(dòng)方法在所有情況下都必須更好，但對(duì)于布洛芬合成而言確實(shí)如此。

* 計(jì)算價(jià)格來自商業(yè)供應(yīng)商 Sigma Aldrich。

表 3. 布洛芬合成的流動(dòng)和光化學(xué)方法比較。

結(jié)論

已經(jīng)證明了流動(dòng)和光化學(xué)合成的許多優(yōu)點(diǎn)。流式合成有助于克服在批量合成中進(jìn)行類似合成所帶來的限制。這些限制可以是，例如，通過避免危險(xiǎn)中間體的積累和分離來最大限度地減少安全隱患。流動(dòng)技術(shù)可以克服純度問題和其他問題。雖然這種方法非常有用且很有前途，但實(shí)施起來并不簡(jiǎn)單，需要根據(jù)具體情況進(jìn)行具體調(diào)整。

流動(dòng)方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，這意味著在存在或不存在光催化劑的情況下利用反應(yīng)混合物的輻照。可以通過低壓、中壓或高壓燈進(jìn)行照射；而現(xiàn)在，更多的是 LED 光源，它顯示出高單色性和高強(qiáng)度的光源。

考慮到純度、產(chǎn)量和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，這兩種方法都顯示出優(yōu)于分批程序的優(yōu)勢(shì)。

光化學(xué)最近引起了研究人員的極大關(guān)注。第一個(gè)原因是使用連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器，它在處理這種光化學(xué)反應(yīng)時(shí)提供了很大程度的操作靈活性。第二個(gè)原因是反應(yīng)可以以高度選擇性和溫和的方式進(jìn)行（室溫、可見光和避免有毒化學(xué)品）。在這種情況下，流動(dòng)和光化學(xué)的結(jié)合是近年來成功采用的一種優(yōu)秀方法。本文表達(dá)的觀點(diǎn)僅為作者的觀點(diǎn)，不代表與作者有關(guān)聯(lián)的任何公司、雇主或組織的觀點(diǎn)。

Continuous-Flow Chemistry and Photochemistry for Manufacturing of Active Pharmaceutical Ingredients （2022）

https://doi.org/10.3390/molecules27238536