人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH）制定了ICH指南，以確保以安全有效的方式開發(fā)高質(zhì)量的藥物。ICH Q13指南出臺(tái)，透露監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的強(qiáng)烈支持。

最近通過的ICH Q13指南描述了實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)(CM)過程的監(jiān)管考慮因素和科學(xué)方法，以及制藥行業(yè)中連續(xù)生產(chǎn)(CM)的操作和生命周期管理的考慮因素。該信息適用于新藥的CM和現(xiàn)有產(chǎn)品批量生產(chǎn)向CM的轉(zhuǎn)換。

本指南是一份出色的報(bào)告，總結(jié)了連續(xù)流動(dòng)的基本概念，并將其與它們對(duì)生產(chǎn)設(shè)施產(chǎn)品質(zhì)量的影響聯(lián)系起來（從監(jiān)管角度來看）。結(jié)合附件中提供的示例，ICH指南闡明了制藥行業(yè)采用CM工藝的監(jiān)管框架。

任何制造過程都需要一個(gè)強(qiáng)大的控制策略，以確保一致的過程性能和產(chǎn)品質(zhì)量，并確定參數(shù)何時(shí)漂移以及應(yīng)采取哪些措施。

連續(xù)生產(chǎn)可改善反應(yīng)控制、一致的產(chǎn)品質(zhì)量和無縫的實(shí)時(shí)分析，避免批次之間的質(zhì)量差異。

控制策略可能是確保過程安全的最重要部分;對(duì)于 CM 過程，它考慮以下參數(shù)：

· 停留時(shí)間分布、混合和分散 – 它們決定了達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需的時(shí)間，這是確保過程穩(wěn)定和產(chǎn)品質(zhì)量一致（在啟動(dòng)和關(guān)閉期間很重要）的關(guān)鍵。

· 實(shí)時(shí)分析 – 及時(shí)監(jiān)控溫度、壓力甚至高級(jí)分析（如紫外、紅外、拉曼甚至 HPLC 或 NMR）的關(guān)鍵

· 如何增加生產(chǎn)“批次”尺寸——這是一個(gè)艱巨的批量挑戰(zhàn)，因?yàn)樗婕案淖兎磻?yīng)器尺寸，改變反應(yīng)器的混合和加熱特性。在連續(xù)流中，有以下幾種選擇：

a.使用現(xiàn)有流程運(yùn)行更長(zhǎng)時(shí)間

b.線性放大：通過保持恒定的關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù)，如混合、停留時(shí)間和溫度，可以通過增加反應(yīng)器體積和流速來提高產(chǎn)量

c.橫向擴(kuò)展，并行運(yùn)行多個(gè)反應(yīng)器

1、連續(xù)生產(chǎn)現(xiàn)狀與監(jiān)管限制

幾十年來，制藥公司大多依靠批次生產(chǎn)（Batch Production）的方式制造他們的產(chǎn)品。 在批次生產(chǎn)中，“批次”是指通過多步過程生產(chǎn)特定數(shù)量的藥物，反應(yīng)物駐留在特定的反應(yīng)釜中，并轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物或者中間物。雖然批次生產(chǎn)是最傳統(tǒng)和經(jīng)典的制造方法，但步驟之間的轉(zhuǎn)移可能緩慢且效率低下。考慮到可持續(xù)生產(chǎn)的需求與成本壓力，制造商已開始將連續(xù)制造技術(shù)應(yīng)用于藥品生產(chǎn)過程。如果生產(chǎn)涉及多個(gè)離散階段（和生產(chǎn)設(shè)施）的順序加工和材料測(cè)試，那么連續(xù)生產(chǎn)將整個(gè)制造過程組合成一個(gè)單一的、完全集成的流程。

雖然連續(xù)生產(chǎn)的實(shí)際應(yīng)用依然有限，但 FDA 以及其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)明顯表達(dá)了他們支持連續(xù)生產(chǎn)的態(tài)度。連續(xù)生產(chǎn)似乎有望在未來幾年發(fā)揮重要作用，因?yàn)樵谶^去五年中，連續(xù)生產(chǎn)設(shè)施的數(shù)量翻了兩番。連續(xù)生產(chǎn)是一種生產(chǎn)系統(tǒng)，其中被處理的材料連續(xù)運(yùn)動(dòng)。與批次生產(chǎn)不同，在連續(xù)工藝的情況下，原材料被連續(xù)送入反應(yīng)體系，并連續(xù)收獲產(chǎn)品，從設(shè)備中排出。所有材料連續(xù)流過生產(chǎn)系統(tǒng)，消除了不同工藝步驟之間的保持時(shí)間（hold time）。隨著生產(chǎn)的進(jìn)程，連續(xù)工藝逐漸進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)，在此期間過程參數(shù)可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。

監(jiān)管指南的滯后是阻礙連續(xù)生產(chǎn)大行其道的一個(gè)重要因素。出于對(duì)于不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間在連續(xù)生產(chǎn)政策上的不協(xié)調(diào)，以及對(duì)于可能不得不陷入post-approval 變更的擔(dān)憂，加上對(duì)監(jiān)管延遲對(duì)于產(chǎn)品上市進(jìn)程阻礙的擔(dān)憂，制造商對(duì)連續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和利用的熱情明顯打了折扣。

2、ICH Q13出臺(tái)

近日，國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì) (ICH) 通過了原料藥和成品藥連續(xù)生產(chǎn)的 Q13 指南。該指南擴(kuò)展了 FDA 藥物評(píng)估和研究中心 (CDER) 2019 年 2 月起草的指南草案《連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量考慮因素》（Quality Considerations for Continuous Manufacturing），并且包括了治療性蛋白質(zhì)（注：FDA 指南的草案不適用于生物制藥和 API）。這個(gè)新的 ICH 指南提供了一個(gè)整體且系統(tǒng)的方法，并提供了如何實(shí)施和歸檔連續(xù)生產(chǎn)流程的具體示例。它還表明全球?qū)B續(xù)生產(chǎn)的憧憬，以及表達(dá)了對(duì)歐洲藥品管理局和 FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)同步標(biāo)準(zhǔn)的希望。

新的 ICH Q13 指南希望通過連續(xù)生產(chǎn)實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)化制造過程的優(yōu)勢(shì)。比如減少純化步驟、減少循環(huán)時(shí)間、降低雜質(zhì)產(chǎn)生等。該指南還對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證提出了更清晰的路線。

該指南指出，連續(xù)生產(chǎn)工藝的潛在優(yōu)勢(shì)包含但不限于以下內(nèi)容：

改進(jìn)的工藝控制可為患者帶來利益，包括產(chǎn)品質(zhì)量的調(diào)高和避免供應(yīng)混亂。

由于可在連續(xù)生產(chǎn)中使用更小的設(shè)備，且制造過程更簡(jiǎn)單，因此生產(chǎn)成本可以得到降低。

輕松放大（scaling）生產(chǎn)過程，以最少的調(diào)整和監(jiān)管付出實(shí)現(xiàn)更大的生產(chǎn)規(guī)模。

縮短審批時(shí)間和整體上市時(shí)間。

可實(shí)現(xiàn)連續(xù)的工藝驗(yàn)證方法，減少工藝驗(yàn)證的復(fù)雜性和文書負(fù)擔(dān)。

3、ICH Q13指南：如何實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)

ICH Q13的主體分為五個(gè)部分：1. 指南介紹；2. 連續(xù)生產(chǎn)概念；3. 科學(xué)途徑（包括控制策略、生產(chǎn)產(chǎn)產(chǎn)出變化、連續(xù)工藝驗(yàn)證）；4. 監(jiān)管考慮，5：示例。

3.1 連續(xù)生產(chǎn)之定義

對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的定義，ICH Q13指南列舉了幾種可被視為連續(xù)生產(chǎn)的模式：

一些單元操作以批次生產(chǎn)的模式運(yùn)行，而其他單元操作集成并以連續(xù)模式運(yùn)行

原料藥或成品藥生產(chǎn)過程的所有單元操作被集成并以連續(xù)模式運(yùn)行

原料藥和制劑的單元操作，跨越原料藥和制劑之間的邊界被集成以形成單一的連續(xù)過程，也就是說，原料藥通過集成單元操作連續(xù)產(chǎn)生，并被連續(xù)加工成制劑

3.2 連續(xù)生產(chǎn)批次規(guī)模定義

ICH Q7 對(duì)批次的定義適用于上述所有模式的連續(xù)生產(chǎn)，包括原料藥和成藥品。基于此定義，連續(xù)生產(chǎn)的批次大小可以根據(jù)以下之一的方式定義：

輸出材料的數(shù)量

輸入材料的數(shù)量

在定義運(yùn)行時(shí)間下的質(zhì)量流量

以上定義并不排除其它合理的批次大小的定義。例如，可以通過定義最小和最大運(yùn)行時(shí)間來建立批量大小范圍。

3.3 連續(xù)生產(chǎn)控制策略 (Control Strategy)

指南列舉了以下方式制定控制策略：

受控狀態(tài)（state of control）

受控狀態(tài) (state of control) 是提供持續(xù)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量保證的先決條件。受控狀態(tài)的條件可能會(huì)有所不同，具體取決于連續(xù)生產(chǎn)的模式和具體的工藝步驟。例如，當(dāng)一組參數(shù)（比如工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性）的變化被控制在預(yù)先指定的范圍內(nèi)，可以證明連續(xù)生產(chǎn)過程的受控狀態(tài)，但工藝不一定處于穩(wěn)定狀態(tài)。

工藝動(dòng)力學(xué)（process dynamics）

工藝動(dòng)力學(xué)知識(shí)對(duì)于維持連續(xù)生產(chǎn)中的受控狀態(tài)很重要。具體而言，了解瞬間事件（transient events）的影響，有助于識(shí)別材料（中間品和產(chǎn)物）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，并制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?。連續(xù)生產(chǎn)操作期間發(fā)生的瞬態(tài)事件可能是計(jì)劃內(nèi)的（例如過程啟動(dòng)、關(guān)閉和暫停）或計(jì)劃外的（例如干擾），并且可以通過時(shí)間、過程參數(shù)和質(zhì)量屬性值來描述。

實(shí)踐者應(yīng)表征工藝動(dòng)力學(xué)，以了解瞬態(tài)事件如何影響輸出材料質(zhì)量。 這種表征可以通過確定諸如停留時(shí)間分布 (RTD，residence time distribution) 等特性來完成。工藝動(dòng)力學(xué)或 RTD 的變化可能會(huì)影響工藝特性，例如原料藥生產(chǎn)中的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)量和雜質(zhì)形成。

材料表征和控制（material characterisation and Control）

材料屬性會(huì)影響連續(xù)生產(chǎn)操作和性能的各個(gè)方面，例如材料進(jìn)料、工藝動(dòng)態(tài)和輸出材料質(zhì)量。了解材料屬性及其可變性對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的影響，對(duì)于控制策略的開發(fā)很重要。

設(shè)備設(shè)計(jì)與系統(tǒng)集成 (equipment design and system integration)

設(shè)備的設(shè)計(jì)及其集成，會(huì)影響工藝動(dòng)力學(xué)、物料傳輸和轉(zhuǎn)化、輸出物料質(zhì)量等眾多方面。在開發(fā)連續(xù)生產(chǎn)工藝及其控制策略時(shí)，重要的是還要考慮集成系統(tǒng)的特性，以及可能影響工藝性能的單個(gè)設(shè)備。需要考慮的因素包括系統(tǒng)保持集成流、管理連續(xù)生產(chǎn)操作中的潛在中斷，以及完成生產(chǎn)內(nèi)容的能力。此外，為了集成，還應(yīng)評(píng)估傳輸步驟，包括停留時(shí)間分布RTD。

工藝監(jiān)控（process monitoring and control）

工藝監(jiān)控旨在維持生產(chǎn)過程中的受控狀態(tài)，并允許實(shí)時(shí)評(píng)估系統(tǒng)性能。常規(guī)批次生產(chǎn)工藝監(jiān)測(cè)和控制的常用方法，包括目標(biāo)設(shè)定值（target setpoints）和控制范圍（control range）的建立、設(shè)計(jì)空間 (design space) 和質(zhì)量規(guī)格（specification），這一切都仍然適用于連續(xù)生產(chǎn)。

過程分析技術(shù) (PAT，Process analytical technology) (ICH Q8) 非常適合連續(xù)生產(chǎn)。例如檢測(cè)蛋白質(zhì)濃度的在線 UV  flow cells、用于評(píng)估混合均勻性或水含量的在線近紅外光譜 (NIR)，以及用于監(jiān)測(cè)化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)化的在線 HPLC。使用 PAT 可以實(shí)時(shí)檢測(cè)干擾。因此連續(xù)生產(chǎn)很容易實(shí)現(xiàn)主動(dòng)控制（例如前饋或反饋過程控制）的自動(dòng)化控制。ICH Q8 和 ICH Q11 中描述的控制策略原則適用于連續(xù)生產(chǎn)過程。

材料的可追溯性和轉(zhuǎn)移（material traceability and diversion）

連續(xù)生產(chǎn)的特殊性決定了，它可能會(huì)在某個(gè)連續(xù)生產(chǎn)的階段，例如在系統(tǒng)啟動(dòng)和關(guān)閉期間，或者當(dāng)干擾沒有得到適當(dāng)管理和緩解時(shí)，生產(chǎn)出不合格材料。在生產(chǎn)過程中從產(chǎn)品流中檢測(cè)和轉(zhuǎn)移潛在不合格材料的能力是衡量連續(xù)生產(chǎn)的一個(gè)重要特征，在制定控制策略時(shí)應(yīng)予以考慮。

工藝建模（process models）

工藝模型可用于開發(fā)連續(xù)生產(chǎn)工藝，或作為商業(yè)生產(chǎn)控制策略的一部分，包括轉(zhuǎn)移策略。工藝模型也可用于實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)質(zhì)量屬性，從而能夠及時(shí)調(diào)整工藝以保持受控狀態(tài)。在開發(fā)過程中，工藝模型可以通過關(guān)聯(lián)輸入和輸出來支持設(shè)計(jì)空間的建立（這一點(diǎn)與DOE建模理念一致）。工藝模型可以增強(qiáng)工藝?yán)斫?，并減少實(shí)驗(yàn)研究的數(shù)量。

4、監(jiān)管考慮

指南中的監(jiān)管注意事項(xiàng)描述了應(yīng)評(píng)估并包含在監(jiān)管文件中的特定領(lǐng)域：

制造和工藝控制的描述

控制策略

批次描述和批次大小

工藝模型

原料藥和藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性

監(jiān)管注意事項(xiàng)部分還包含一個(gè)有用的表格，描述了應(yīng)在通用技術(shù)文件 (CTD，common technical document) 提交部分中的信息和數(shù)據(jù)。此外，指南的這一部分進(jìn)一步討論了 RTD 和轉(zhuǎn)移控制，以及如何將這些概念納入監(jiān)管文件。

5、示例

該指南的最后部分提供了如何開發(fā)和實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)工藝的示例。這些連續(xù)生產(chǎn)的例子包括：

小分子API

片劑成品藥

蛋白質(zhì)API

整合原料藥和藥物產(chǎn)品 (圖1)

圖1. 集成原料藥和藥品連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)的示例（圖片來源ICH Q13）

6、總結(jié)

ICH Q13的出臺(tái)強(qiáng)烈顯示了監(jiān)管部門對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的支持態(tài)度，它進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的指導(dǎo)，可以幫助制藥商更好地理解連續(xù)生產(chǎn)的途徑。這可能有助于制藥公司接受 FDA 和其他機(jī)構(gòu)的鼓勵(lì)，從而增加投入而實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)的切實(shí)應(yīng)用。

然而要實(shí)施連續(xù)生產(chǎn)所必需的控制，無疑需要對(duì)工藝有非常深入的認(rèn)識(shí)和理解。無論從人力還是財(cái)力投入的角度，全面鋪開連續(xù)生產(chǎn)的實(shí)踐恐怕仍然需要一定的時(shí)間。希望 Q13 指南和 FDA 的鼓勵(lì)將引導(dǎo)一些公司把連續(xù)生產(chǎn)的開發(fā)列入日程。公司的第一個(gè)連續(xù)生產(chǎn)工藝可能會(huì)花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間和更多的成本，但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，連續(xù)生產(chǎn)工藝的開發(fā)和利用，無疑將使這些實(shí)踐者受益良多。從這個(gè)角度看，ICH Q13 指南一定將加速連續(xù)生產(chǎn)的實(shí)施。

關(guān)鍵字： 連續(xù)生產(chǎn) （CM）、藥物開發(fā)、質(zhì)量質(zhì)量設(shè)計(jì)、控制策略、工藝模型、GMP、生命周期管理

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline

ICH guideline Q13 on continuous manufacturing of drug substances and drug products - Scientific guideline | European Medicines Agency (europa.eu)