活性藥物成分 (API) 是藥物產(chǎn)品中具有生物活性的任何物質(zhì)。這意味著特定的分子實體能夠?qū)δ繕?biāo)產(chǎn)生特定的生物學(xué)效應(yīng)。這些成分需要滿足非常嚴(yán)格的限制；化學(xué)和光學(xué)純度被認(rèn)為是最重要的。利用連續(xù)流動的反應(yīng)流體流的連續(xù)流動合成方法可以很容易地與光化學(xué)相結(jié)合，光化學(xué)與光的化學(xué)效應(yīng)一起工作。這些方法可以成為滿足這些嚴(yán)格限制的有用工具。這兩種方法都是在溫和條件下制備具有高度結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的天然產(chǎn)物或活性藥物成分及其前體的獨特而強大的工具。

近年來，流動化學(xué)和光化學(xué)在有機(jī)合成中的應(yīng)用呈爆炸式增長。流動化學(xué)允許在受控和溫和的條件下連續(xù)合成目標(biāo)化合物 [ 1、2 ]。連續(xù)流動條件下的合成已成為通過自動化和過程優(yōu)化提高合成效率的使能技術(shù) [ 3 ]。它可以輕松耦合各個反應(yīng)步驟，而無需分離和純化中間體 [ 4 , 5]. 流動模式下的多步合成序列依賴于多個反應(yīng)器，這符合中間體不被分離而是直接轉(zhuǎn)移到下一個流動反應(yīng)器的巨大好處[6 ]。與間歇方法相比有幾個優(yōu)點，例如，更好的混合、效率、熱傳遞和安全性 [ 1 ]。當(dāng)反應(yīng)速率高于混合速度時，轉(zhuǎn)化率和選擇性主要取決于混合質(zhì)量?；旌蠙C(jī)制可以是分子規(guī)模的，或者可以施加外力 [ 7]. 由于高表面積體積比，可以有效地施加和移除熱量，從而精確控制反應(yīng)溫度。小直徑毛細(xì)管反應(yīng)器在高壓下的穩(wěn)定性使得反應(yīng)器能夠在高壓和高溫下安全運行。在執(zhí)行放熱反應(yīng)或通過高度不穩(wěn)定或爆炸性中間體進(jìn)行的反應(yīng)時，這對于減少安全隱患非常有用 [ 8 ]。流動反應(yīng)器是在狹窄通道中進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的裝置 [ 2 ]。它們主要由耐化學(xué)腐蝕的毛細(xì)管或微通道以及泵或混合器等設(shè)備組成 [ 9]. 流量設(shè)備可以很容易地與其他技術(shù)相結(jié)合，從而提高效率。加入流動化學(xué)的典型使能技術(shù)是微波輻射、3D 打印、電化學(xué)、感應(yīng)加熱和光激活-光化學(xué)[ 10、11 ]。

使用光來加速化學(xué)反應(yīng)是以更有效和可持續(xù)的方式獲得新化學(xué)轉(zhuǎn)化的最有前途的方法之一 [ 4 ]。光子被認(rèn)為是一種綠色試劑，被吸收后不會留下任何殘留物。光誘導(dǎo)活化提供了一種在環(huán)境友好條件下制備高活性實體的方法。通?？梢酝ㄟ^使用光催化劑或光敏劑來支持這些激活 [ 12 ]。光催化劑可以是均相有機(jī)染料或過渡金屬絡(luò)合物，它們通常非常昂貴?？梢詰?yīng)用各種形式的異質(zhì)半導(dǎo)體[ 13]. 另一方面，成功的光反應(yīng)需要適當(dāng)?shù)脑O(shè)備（發(fā)射光譜覆蓋被照射化合物的吸收光譜的燈、電源、傳熱裝置等）[14 ]。然而，發(fā)展光化學(xué)，尤其是在需要顯著生產(chǎn)力的工業(yè)規(guī)模上，仍然是一個挑戰(zhàn) [ 15、16 ]。

雖然在制藥行業(yè)的不同階段使用流動化學(xué)的好處各不相同 [ 17 ]，但如果應(yīng)用得當(dāng)，它已成為一種影響很大的工具。流動化學(xué)已成為制藥行業(yè)的流行工具 [ 18 ]。大多數(shù)公司都投資于這項技術(shù)，在許多情況下，整個制造廠都致力于這項技術(shù) [ 5 ]。然而，最近的趨勢是在藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)境中實施流動化學(xué) [ 19、20 ]。

為了評估該領(lǐng)域的現(xiàn)狀，我們回顧了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界科學(xué)家進(jìn)行的幾種活性藥物成分 (API) 的流動和光化學(xué)合成，并將它們與批量制備進(jìn)行了比較。這應(yīng)該讓讀者概述在容量、反應(yīng)時間、安全性、熱傳遞和其他方面與批量制備相比，在光或流動條件下合成的優(yōu)勢。

連續(xù)流動化學(xué)

布洛芬/Ibuprofen

布洛芬（異丁基苯基丙酸）是一種非甾體抗炎藥，廣泛用于緩解疼痛、發(fā)燒和炎癥。在連續(xù)流操作確保的幾個好處中，有可能加快化學(xué)過程以實現(xiàn)高吞吐量。

2009 年，McQuade 的小組報道了這種大批量藥物的流動合成 [ 21 ]：使用微反應(yīng)器技術(shù)合成布洛芬的三步法（圖 1 ）。通過酸化進(jìn)行后處理，并用乙醚和水反復(fù)洗滌，然后用活性炭處理；最后，手動重結(jié)晶得到純 (99%) 布洛芬，總體而言，這項開創(chuàng)性工作僅需10分鐘的停留時間即可合成布洛芬，產(chǎn)率為 51%；因此，生產(chǎn)率為9毫克/分鐘 [ 15 ]。

圖1.布洛芬流程合成：1-異丁基苯，2-丙酸，3-三氟甲磺酸，4-1- (4-異丁基苯基)丙-1-酮，3-2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯，6-布洛芬。

Jamison 和 Snead [ 16 ]擴(kuò)展了先前報告的程序，討論了連續(xù)流合成。僅用 3 分鐘，API 布洛芬6就從非常簡單的結(jié)構(gòu)單元和廉價試劑開始制備，總收率為 83%（三個成鍵步驟、一個后處理和一個在線提?。ǚ桨?2 ）。每種試劑以不同的流速進(jìn)入，即使在苛刻的反應(yīng)條件下使用高反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)，流動方法也保證了高度的安全性。布洛芬 ( 6) 可以在流動條件下生產(chǎn)數(shù)小時，產(chǎn)量為 8.1 g/h [ 22 ]。

圖2.Jamison (2015) [ 16 ] 三分鐘布洛芬合成方案：1-異丁基苯，4-1- (4-異丁基苯基)丙-1-酮，5-2- (4-異丁基苯基)丙酸甲酯, 6 – 布洛芬（鈉鹽），7 – 丙酰氯。

華法林/Warfarin

華法林是一種有效的抗血栓香豆素劑。它影響四種凝血蛋白，這些凝血蛋白依次起作用以產(chǎn)生凝血酶。香豆素療法會降低這些蛋白質(zhì)的生物活性，從而降低血液凝結(jié)的速度。

Porta 等人證明了( S )-華法林的連續(xù)合成。(2015) [ 11 ] 在二氧六環(huán)中以三氟乙酸為助催化劑，金雞納胺9(10 mol%)催化4-羥基香豆素8與苯甲酰丙酮10的親核加成反應(yīng)( 圖 3). 這是適用于流動微反應(yīng)器的最直接的方法。為了優(yōu)化條件，使用聚醚醚酮 (PEEK) 微反應(yīng)器（內(nèi)徑：0.58 毫米；l = 189 厘米）盤繞成束并浸入預(yù)熱油浴中。

圖3.( S )-華法林 的對映選擇性連續(xù)流動合成：8-4-羥基-香豆素，9-金雞納衍生的伯胺催化劑，10-苯并丙酮，11-華法林。

阿托品/Atropine

阿托品是一種天然存在于顛茄植物中的藥物。阿托品可以通過注射、滴眼液或口服形式給藥，通過抑制神經(jīng)反應(yīng)來放松肌肉。

1879 年 Landenburg 首次報道了阿托品的全合成[ 25 ]。然而，目前阿托品的工業(yè)制造過程仍主要依賴草藥提取[ 26 ]。

阿托品的首次流動形成最初發(fā)表于 2015 年 [ 27 ]（方案 4），提供的目標(biāo)化合物純度 >98%，兩步總收率僅為 8%（生產(chǎn)率 48 mg/h）。使用由 PFA 管（內(nèi)徑：0.03 英寸）執(zhí)行的市售流動系統(tǒng)開發(fā)合成。第一步是在 100 °C 的 DMF 中，托品12與苯乙酰氯13在 1.4 mL 反應(yīng)器中以 180 μL/min 的流速和停留時間t R = 7.6 min 進(jìn)行反應(yīng)。第二步包括甲醛14混合物的反應(yīng)用 NaOH 水溶液和上一步的中間體在室溫下，在 1.8 mL 體積的循環(huán)中以 52.8 μL/min 的速率停留時間t R = 7.6 分鐘。制備完成后，接下來是將雜質(zhì)與所需產(chǎn)物進(jìn)行連續(xù)的在線液-液分離。

圖4阿托品的首流形成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

2017 年，Bédard 等人展示了阿托品的連續(xù)流動合成。[ 28 ]，它由兩個流動反應(yīng)組成（方案 5）。第一個是托品12（在二甲基甲酰胺中）和純苯乙酰氯13在 100 °C 下的酯化（停留時間 3.5 分鐘，總流速：87.5 μL/分鐘），形成托品酯的鹽酸鹽，以游離形式釋放通過加入氫氧化鈉。在第二階段中，甲醛 ( 14 ) 的醛醇加成在 100 °C 下（t R = 24 分鐘，總流速：209 μL/min）形成阿托品 ( 15 )。獲得阿托品15的兩步序列得到改進(jìn)，在最佳條件下獲得了 22% 的產(chǎn)率（生產(chǎn)率：996 mg/h）[ 29 ]。流動系統(tǒng)由內(nèi)徑為 0.03 英寸的 PFA 管組成。第一個流動系統(tǒng) (2015) 包含三種不同的在線液液分離，而修改后的系統(tǒng)僅包含一個分離 [ 11 ]。

圖5 阿托品流程合成：12-托品、13-苯乙酰氯、14-甲醛、15-阿托品。

氯胺酮/Ketamine

氯胺酮最初用作麻醉劑的成分，但強烈的解離副作用導(dǎo)致其逐漸從人類藥典中撤出。后來發(fā)現(xiàn)了其獨特的抗抑郁活性（甚至對多重耐藥的嚴(yán)重抑郁癥）[ 30 ]。

Parke-Davis and Company [ 31 ] 于 1956 年報道了氯胺酮 ( 20 )的首次批量合成（10 g 規(guī)模）（方案 6）。合成從鄰氯苯甲腈16 開始，在用格氏試劑17處理后得到酮18。隨后的溴化，接著是亞胺形成和溴化物水解，得到亞胺19。亞胺19的加熱導(dǎo)致氯胺酮 ( 20 ) 的形成。來源沒有指出百分比產(chǎn)量 [ 32 ]。

 圖6. Parke–Davis and Company 1956年合成的氯胺酮：16-鄰氯苯甲腈、17-環(huán)戊基溴化鎂、18- (2-氯苯基)(環(huán)戊基)甲酮、19- (2-氯苯基)(甲基亞氨基)甲基環(huán)戊烷-1- ol, 20 —氯胺酮。

Monbaliu等人最近報道了 [ 33 ] 一種新穎的連續(xù)流動程序，用于高效和可持續(xù)地制備20（方案 7）。該策略在連續(xù)流動條件下具有兩個步驟，羥基化（步驟 1-停留時間：5 分鐘，流速 0.25 mL/min）和亞胺化（步驟 2-停留時間 ( t R ) 2 分鐘，總流速 0.43 mL / min最小值；99% 的轉(zhuǎn)化率；97% 的選擇性）。依靠蒙脫石 K10 填充床柱作為多相催化劑的最終熱解導(dǎo)致20具有良好的定量轉(zhuǎn)化率（70%；生產(chǎn)率未說明）和出色的選擇性（93%）[ 34]. 每個步驟都可以獨立運行，也可以鏈接為單個反應(yīng)器網(wǎng)絡(luò)。

圖7. 氯胺酮的流程合成

伊馬替尼/Imatinib

伊馬替尼是一種有效的選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤 [ 35 ]。

伊馬替尼是一種有效的選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤 [ 35 ]。

Ley等報道了 [ 36 ] 伊馬替尼28的合成，并描述了使用在線純化策略的多步流程（方案 8）。所有步驟都在管狀流動回路或裝有試劑或藥筒的藥筒中進(jìn)行，以獲得干凈的產(chǎn)品。該系統(tǒng)包含一個關(guān)鍵的在線溶劑開關(guān)，允許將反應(yīng)溶劑作為連續(xù)過程的一部分進(jìn)行更改，以限制人工操作的數(shù)量。合成由苯甲酰氯22和甲基苯胺23之間的反應(yīng)組成，其中它們的產(chǎn)物24在與甲基哌嗪25反應(yīng)后并通過各種改性樹脂，在 150 °C 的流動反應(yīng)器中停留 30 分鐘后，最終轉(zhuǎn)移到28 。畢竟，在試劑流量為 0.1 或 0.4 mL/min 時，總收率為 32%，純度為 95%。

Scheme 8. Ley 及其同事的伊馬替尼流程合成

最近，Jamison等人通過在沒有溶劑轉(zhuǎn)換的情況下進(jìn)行伊馬替尼28的單流合成，更進(jìn)一步 [ 37 ] （方案 9）。API 本身和幾種類似物是在三個化學(xué)轉(zhuǎn)化中制備的，它們在流程中分別進(jìn)行了優(yōu)化，并在最終的單一設(shè)置中組合。伊馬替尼28的合成始于腈29在流動下的水合，在 180 °C 下停留時間為 15 分鐘。接下來的步驟是在 150 °C 下鈀催化的 CN 交叉偶聯(lián)。這種單流程方法在伊馬替尼28的制備中產(chǎn)生了 58% 的中等產(chǎn)率（生產(chǎn)率 0.63 mmol/h）通過三步合成序列 [ 38 ]，總停留時間為 48 分鐘。每種試劑都有不同的流速，從 5 到 143 μL/min 不等。流動反應(yīng)器是內(nèi)徑為 0.03 英寸的不銹鋼盤管。作者聲稱，據(jù)他們所知，該系統(tǒng)提供了最高的伊馬替尼生產(chǎn)率28，并且不需要填充床設(shè)備、在線純化和各個步驟之間的溶劑交換。

Scheme 9. 伊馬替尼的流程合成：29- (4-甲基哌嗪-1-基)甲基芐腈、30-4-溴-2-氯甲苯、28-伊馬替尼、31-2-氨基嘧啶鹽酸鹽。

盧非酰胺/Rufinamide

Rufinamide 是一種抗癲癇藥，與其他藥物一起用于控制 Lennox-Gastaut 綜合征（一種嚴(yán)重的癲癇癥）患者的癲癇發(fā)作。Rufinamide 屬于一類稱為抗驚厥藥的藥物。它的作用是減少大腦中的異常興奮 [ 39 ]。

Rufinamide 通常是分批制備的 [ 40、41 ]。然而，已經(jīng)與流動方法進(jìn)行了比較[ 42、43 ]。大多數(shù)合成路線依賴于從芐基疊氮化物中間體33開始的序列，這是一種高能物質(zhì)。Jamison 和同事 [ 44 ] 探索通過在流動條件下制備有機(jī)疊氮化物33來降低安全風(fēng)險（方案 10); 因此，沒有必要將其隔離。每一步都是在不同的反應(yīng)物流速下進(jìn)行的，流速從 2 到 41 μL/min 不等。挑戰(zhàn)在于將兩種中間體結(jié)合起來并在下一個反應(yīng)器中進(jìn)行 [3+2] 環(huán)加成。推測有固體形成，但沒有觀察到。另一方面，在 PFA 管中僅獲得 <10% 的轉(zhuǎn)化率。受 Bogdan 和 Sach [ 45 ] 的啟發(fā)，作者隨后在高溫下使用無縫銅管（內(nèi)徑 0.03 英寸）觀察到 82% 轉(zhuǎn)化為盧非酰胺 ( 36 )。將溫度降至 110 °C 后，所有三個步驟的總停留時間為 6 分鐘，轉(zhuǎn)化率為 98%，產(chǎn)率為 92%（產(chǎn)率 217 mg/h）。

方案10. rufinamide的流程合成

Gilmore 及其同事 [ 46 ] 展示了新型自動合成盧非酰胺的方法。描述了一種新型徑向系統(tǒng)，其中可以通過數(shù)字接口應(yīng)用智能系統(tǒng)回路來改變反應(yīng)參數(shù)。反應(yīng)器由 PFA 制成，各種組件可以獨立控制。利用這種方法，作者以收斂（方案 11）和線性序列（方案 12 ）合成了盧非酰胺 ( 36 ) 。收斂法通過三步合成以 88% 的產(chǎn)率 (239.4 mg/h) [ 38 ] 提供36 。循環(huán) 1 的條件是：停留時間 ( t R) 5 min 總液體流速：3.6 mL/min；對于循環(huán) 2：停留時間 11 分鐘，總液體流速：1.8 mL/min；對于回路 3：停留時間 3 分 42 秒，總液體流速：5.4 mL/min。

方案11. 利用徑向系統(tǒng)收斂流動合成盧非酰胺：32-二氟芐基溴、33-2- (疊氮基甲基)-1,3-二氟苯、34-丙炔酸甲酯、35-丙炔酰胺、36-盧非酰胺。

方案 12. 利用徑向系統(tǒng)線性流動合成盧非酰胺：32-二氟芐基溴、33-2- (疊氮基甲基)-1,3-二氟苯、36-盧非酰胺、37-丙炔酸甲酯、38-甲基三唑羧酸酯。

奧司他韋/Oseltamivir

奧司他韋是一種口服抗病毒藥物，作為神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療急性、無并發(fā)癥的 A 型和 B 型流感 [ 47 ]。

Hayashi 及其同事于 2013 年描述了 (?)-oseltamivir 的批量一鍋法合成 [ 48 ]。他們只需按順序添加試劑，無需蒸發(fā)或溶劑交換。完成整個合成需要 57 小時，盡管它是一個單鍋程序。以36%的收率獲得產(chǎn)物。

在他們接下來的工作 [ 49 ] 中，經(jīng)過廣泛的優(yōu)化，作者介紹了在由五個單元組成的流動條件下（方案 13 ）制備 (?)-oseltamivir ( 44 )。四個反應(yīng)器由聚四氟乙烯管制成；最后一個是鋅/硅藻土填充床。首先，進(jìn)行了醛40與硝基烯烴39的不對稱邁克爾反應(yīng)，然后進(jìn)行了與丙烯酸磷酸酯的第二次邁克爾反應(yīng)， 43. 然后進(jìn)行分子內(nèi)反應(yīng)，最后在 0.1 或 0.4 mL/min 的流速下，在 310 min 內(nèi)還原硝基得到 (-)-oseltamivir，總收率為 13%（58 mg/15 h） . 盡管 Hayashi 小組成功開發(fā)了奧司他韋的連續(xù)流動合成，但鋅/硅藻土反應(yīng)器（用于最后一步）的總產(chǎn)量和穩(wěn)定性僅需大約 5 小時，因為鋅活性在很長一段時間內(nèi)逐漸降低 [38 ] ].

Scheme 13. (?)-oseltamivir 合成中的單流法：39 — N -(2-nitrovinyl)acetamide, 40 —2-(pentan-3-yloxy)acetaldehyde, 41 —thiourea, 42 —diphenylmethyl pyrrolidine, 43 — 2-(二乙氧基磷酰基)丙烯酸乙酯，44-奧司他韋。

利奈唑胺/Linezolid

利奈唑胺是一種用作對抗多重耐藥革蘭氏陽性菌的最后一道防線的藥物 [ 50 ]。

現(xiàn)有的利奈唑胺批量合成相當(dāng)耗時 (>60 小時)，但該材料的收率為 72% [ 51 ]。Jamison 和同事 [ 52 ] 開發(fā)了一種七步合成，它以完全連續(xù)的方式工作，通過它可以快速合成利奈唑胺48 （方案 14）。高純度 PFA 管式反應(yīng)器（內(nèi)徑：0.04 英寸）的合成從 (+)-環(huán)氧氯丙烷45和苯胺結(jié)構(gòu)單元開始，它們由 3,4-二氟硝基苯46和嗎啉47反應(yīng)形成. 環(huán)氧化物中間體通過與羰基二咪唑 (CDI) 的反應(yīng)親核打開；最后，酸水解得到48，總產(chǎn)率為 73%，相當(dāng)于 816 mg/h 的產(chǎn)量。七步序列的總停留時間為 27 分鐘（流速分別為 55 μL/min 或 186 μL/min），明顯短于報道的批處理程序 [38 ]。

圖式14. 利奈唑胺的快速合成：45 -(+)-環(huán)氧氯丙烷、46-3,4-二氟硝基苯、47-嗎啉、48-利奈唑胺。

洛莫司汀/Lomustine

洛莫司汀是一種廣泛用于治療腦腫瘤的抗癌藥。在美國，洛莫司汀的專利已經(jīng)過期，但只有一家公司——CordenPharma——生產(chǎn)它[ 53 ]。這導(dǎo)致每粒膠囊的價格從 50 美元上漲到 768 美元 [ 54 ]，漲幅超過 1500%。

Thompson 及其同事 [ 55 ] 研究了一種快速、連續(xù)的單流系統(tǒng)（方案 15），以在兩個化學(xué)步驟和在線萃取中獲得52 。合成起始于環(huán)己胺49與 1-氯-2-異氰酸根合乙烷50 的氨基甲?；?，然后是亞硝酸叔丁酯51的亞硝化。使用這種由氟化乙丙 (FEP) 管（直徑 0.8 毫米）制成的單流系統(tǒng)，獲得了52 ，總收率為 63%，總停留時間為 9 分鐘。每個步驟都在不同的反應(yīng)物流速下進(jìn)行，從 12 到 50 μL/min [ 38]. 使用這種方法，可以生產(chǎn) 110 mg/h 的洛莫司汀。

Scheme 15. 洛莫司汀流程合成：49 -環(huán)己胺，50 -1-氯-2-異氰酸乙烷，51 -亞硝酸叔丁酯，52 -洛莫司汀。

咯利普蘭/Rolipram

咯利普蘭是一種重要的 γ-氨基丁酸 (GABA) 衍生物，具有抗炎特性 [ 56 ]。此外，已知咯利普蘭可能是一種抗抑郁藥，據(jù)報道具有免疫抑制和抗腫瘤作用 [ 57 ]。

通過在填充床柱中使用各種固定化非均相催化劑（方案 16 ）證明了咯利普蘭 [ 58 ]的連續(xù)流動合成。該產(chǎn)物是通過胺催化（Si-NH 2 /CaCl 2；流速：50 μL/min）與手性鈣催化（CaCl 2; 流速：100 μL/min）不對稱 1,4-加成反應(yīng)、鈀催化（Pd/DMPSi/C；流速：100 μL/min）硝基還原步驟和固體酸催化（Si-COOH；流速：210 μL/min) 水解/脫羧/內(nèi)酯化順序?？├仗m的產(chǎn)率為 50% (997.8 mg/24 h)。更重要的是，咯利普蘭的兩種對映體都可以通過更換帶有吡啶雙（惡唑啉）-鈣催化劑的色譜柱來專門獲得 [ 59 ]。

方案16. 咯利普蘭的連續(xù)流動合成：53-3- (環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲醛、54-丙二酸二甲酯、55-咯利普蘭。

去甲麻黃堿/Norephedrine

(±)-去甲麻黃堿是一種擬交感神經(jīng)化合物，于 1930 年代首次引入。它已被廣泛用作鼻減充血劑和食欲抑制劑。它被其制造商自愿從美國市場上移除，因為人們擔(dān)心它作為食欲抑制劑使用或濫用時會引發(fā)中風(fēng) [60 ]。

2017 年，Benaglia 等人。報道了在自制 3D 打印流動反應(yīng)器中首次通過細(xì)胞裂解對映選擇性合成去甲麻黃堿（方案 17 ）[ 61 ]。使用由不同材料（PLA、HIPS、尼龍）制成的 3D 打印反應(yīng)器，可以快速篩選具有不同尺寸、形狀和通道尺寸的設(shè)備，旨在確定最佳反應(yīng)器設(shè)置。在對去甲麻黃堿合成的廣泛研究中，它是通過注入試劑56和57制成的在 ?20 °C 下進(jìn)入 3D 打印的流動反應(yīng)器，停留時間為 30 分鐘。通過用EtOH洗脫在二氧化硅墊上過濾反應(yīng)器的輸出物。將所得混合物與乙酸混合，并在 30 °C 和 1 mL/min 的流速下使用 H-Cube 進(jìn)行連續(xù)流動氫化 2.5 小時。用 EtOAc 萃取后，產(chǎn)物以 90% 的收率（未說明生產(chǎn)率）和 78% ee分離，無需進(jìn)一步純化。

圖式17. 去甲麻黃堿的連續(xù)流動合成：56-苯甲醛、57-硝基乙烷、58-去甲麻黃堿。

表 1. API 流程準(zhǔn)備匯總表。