氟化（Fluorination）

氟的特點(diǎn)是元素周期表的電負(fù)性最高。出于這個(gè)原因，材料和藥物化學(xué)家使用這種元素來調(diào)節(jié)新藥的親脂性和生物利用度并調(diào)整聚合物的性質(zhì)。在牢記氟對(duì)環(huán)境和人類健康的影響的同時(shí)，開發(fā)更新和更環(huán)保的（脫）氟化方法以及氟烷基化程序非常重要，特別是基于后期功能化方法。在這種情況下，光化學(xué)可以被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵策略。此外，流動(dòng)技術(shù)和氟化學(xué)的結(jié)合為更輕松、更快速的自動(dòng)化提供了機(jī)會(huì)，因?yàn)?/span>19^F 是快速 NMR 分析的理想選擇。Rehm 等人利用了此屬性。開發(fā)連續(xù)流合成實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，并與用于氟化分子的臺(tái)式核磁共振光譜相結(jié)合。

Selectfluor 是最常用的親電氟化試劑之一。Lectka等人用它來進(jìn)行 C(sp 3 )-H 鍵的選擇性光敏化烯酮定向 β-和 γ-氟化（方案 85）。值得注意的是，在一組甾體底物中，選擇性僅依賴于指導(dǎo)氟化的烯酮官能團(tuán)。同一組已經(jīng)使用 Rayonet 反應(yīng)器報(bào)告了這種反應(yīng)。添加苯偶酰作為光敏劑將產(chǎn)率提高到 94%，并允許反應(yīng)在能量較低的冷白光 LED（420-700 nm）下進(jìn)行。然而，不能確定苯偶酰的確切作用，也不能排除電子轉(zhuǎn)移機(jī)制。當(dāng)使用連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器（FEP 管，1.6 mm ID，用六個(gè)白色 LED 照射）時(shí)，與需要 14 小時(shí)反應(yīng)時(shí)間的批次相比，停留時(shí)間減少到 4 小時(shí)。當(dāng) FEP 管在 Rayonet 反應(yīng)器（300 nm）中照射時(shí)，停留時(shí)間進(jìn)一步減少到 1 小時(shí)。

方案85. Terpenoidal-enone-Driven Sensitized Fluorination in Flow

芳氧基乙酸的脫羧氟化由 Seeberger、Gilmour 及其同事通過在分段流動(dòng)狀態(tài)中使用 Selectfluor 進(jìn)行（方案 86）。分段流態(tài)允許在連續(xù)流動(dòng)（光）反應(yīng)器中處理固體材料、液體甚至氣體，有效避免沉降問題，從而避免多相催化劑（在這種情況下，改性氮化碳: CMB-C3N4)。 在串行微批量反應(yīng)器 (SMBR) 中使用分段流動(dòng)是 (i) 填充床反應(yīng)器的一種有趣的替代方案，由于光的不可穿透性和 (ii) 泵送懸浮液，這并不總是合適的，這會(huì)導(dǎo)致光催化劑的沉降、堵塞和結(jié)果再現(xiàn)性問題。在分段流動(dòng)狀態(tài)下，催化劑懸浮液使用 T 型連接與惰性氣體混合，確保形成不同的段，在這些段中建立環(huán)形流體流，使多相光催化劑保持懸浮（方案 86A）。在他們的工作中，CMB-C3N4 光催化劑懸浮在 1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽 ([Bmim]BF4·H2O) 中。光反應(yīng)器由一個(gè) PFA 線圈（1.6 mm ID，17–68 mL 體積）組成，用藍(lán)色 LED（12 W，420 nm）照射。氟化產(chǎn)物以中等到高產(chǎn)率（31-80%）獲得，停留時(shí)間在 14 到 24 分鐘之間變化。無需純化，三步萃取可回收離子液體和催化劑。在更大規(guī)模的反應(yīng)中，當(dāng)從 16 mmol 苯氧乙酸開始時(shí)，在總操作時(shí)間（tR = 16 分鐘）的 6.5 小時(shí)內(nèi)獲得 90% 的氟化產(chǎn)物。該程序成功地應(yīng)用于布洛芬的氟化（方案 86B）。值得注意的是，除了脫羧氟化之外，還可以通過從堿性條件切換到酸性條件來改變對(duì)芐基位置的氟化選擇性。

方案 86. (A) 使用分段流動(dòng)機(jī)制避免堵塞的示意圖和 (B) 分段流動(dòng)機(jī)制中的光催化脫羧氟化

DAST（二乙氨基三氟化硫）等脫氧氟化劑因其毒性和爆炸性等缺點(diǎn)而聞名。相比之下，SF 6是一種相當(dāng)惰性和廉價(jià)的氣體，其在有機(jī)合成中的應(yīng)用尚待探索。Jamison等人報(bào)道了 SF 6的光催化活化，并將其用于流動(dòng)中烯丙醇的脫氧氟化（方案 87）。(564)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)由一個(gè)“預(yù)反應(yīng)器”組成，其中液相和氣相在進(jìn)入光反應(yīng)器之前混合。作為光源，采用藍(lán)色 LED (470 nm)。配備背壓調(diào)節(jié)器的光反應(yīng)器允許以安全的方式使用高壓（100 psi，6.9 bar）。這也能夠?qū)怏w溶解到液相中。生產(chǎn)率從批次 ( t = 4 h)的 0.04 mmol·h -1提高到流動(dòng) ( t R = 16 min)的 0.19 mmol·h -1 。在流動(dòng)中，起始材料在 2 分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物和中間體（很可能是 (RO) 2 SF 4) 慢慢地轉(zhuǎn)化回起始材料。因此，流動(dòng)反應(yīng)更具選擇性，同時(shí)提供更高的產(chǎn)率和轉(zhuǎn)化率。

方案87. SF 6流動(dòng)中烯丙醇的光催化脫氧氟化

Nagorny等人使用 SF6 通過光催化脫氧氟化生成糖基氟化物。 (565) 該方法基于使用 4,4'-二甲氧基二苯甲酮作為光催化劑，通過 UV-A LED (λmax = 365 nm) 的照射激發(fā)。 反應(yīng)的放大是在 PTFE 流動(dòng)反應(yīng)器中使用加壓 SF6 (100 psi, 6.9 bar) 進(jìn)行的。 停留時(shí)間為 8.5 小時(shí)，而不是分批的 20 小時(shí)。 將0.033 M的二氯乙烷溶液在反應(yīng)器中再循環(huán)120 h，最終得到7.2 g的糖基氟產(chǎn)物，收率93%。

氟烷基化（Fluoroalkylation）

光化學(xué)是成功實(shí)現(xiàn)三氟甲基化和氟烷基化反應(yīng)的經(jīng)典過渡金屬催化的重要替代方法。光誘導(dǎo)的全氟烷基自由基 ( R F = C n F 2 n +1 , n ≥ 1) 可以通過原位形成的電子供體-受體 (EDA) 復(fù)合物的光催化或光激發(fā)發(fā)生。正如本綜述充分證明的那樣，流動(dòng)技術(shù)提高了光化學(xué)的潛力，尤其是在反應(yīng)速率方面。

為了闡明流動(dòng)中三氟甲基化的三氟甲基化機(jī)制，No?l 等人研究了 N-甲基吡咯與氣態(tài) CF3I 之間的反應(yīng)（方案 88）。 (72,569?571) 將含有 Ru(bpy)3Cl2、雜環(huán)和堿 (TMEDA) 的有機(jī)溶液泵送通過用藍(lán)色 LED 燈 (3.12 W) 照射的 PFA 毛細(xì)管（0.75 mm ID，0.93 mL 體積）。該反應(yīng)導(dǎo)致 CF3I 的準(zhǔn)零級(jí)和 N-甲基吡咯的一級(jí)。 Stern-Volmer 動(dòng)力學(xué)分析確定 TMEDA 是激發(fā)態(tài)的 Ru(II) 配合物最有效的猝滅劑。這表明光催化劑更可能通過 CF3I 進(jìn)行還原猝滅而不是氧化猝滅。將光反應(yīng)器與在線紫外-可見分光光度計(jì)相結(jié)合，可以測量光子通量（1.57 × 10-7 einstein·s-1），而計(jì)算出的量子產(chǎn)率為 Φ = 0.55 ± 0.02，表明可以確定鏈?zhǔn)椒磻?yīng)機(jī)制出去。產(chǎn)率很大程度上取決于光子通量，這可以通過改變藍(lán)色 LED 的功率輸入來證明。反應(yīng)效率還取決于光催化劑濃度，最大產(chǎn)率為 0.5 mol%。較高的催化劑負(fù)載量會(huì)導(dǎo)致自猝滅、低溶解度和較高的衰減效應(yīng)（非均勻輻照），從而導(dǎo)致產(chǎn)率降低。

方案 88. N-甲基吡咯的三氟甲基化和機(jī)理解析

Carrillo、No?l 等人在另一項(xiàng)工作中也報(bào)道了雜環(huán)的氟烷基化，他們將一系列二噻吩 (BTP) 衍生物描述為新的有機(jī)光催化劑（方案 89）。首先，進(jìn)行了先驗(yàn)時(shí)間相關(guān)的密度泛函理論 (TD-DFT) 研究，以預(yù)測哪些衍生物將具有最有趣的特性（吸收和發(fā)射最大值、氧化還原電位）。最后，基于獲得的結(jié)果，合成了六種 BTP 衍生物，并在溴丙二酸雜芳烴的 C-H 官能化中進(jìn)行了測試（方案 89 A）。使用 PFA（0.76 mm ID，2.5 mL 體積）中的微毛細(xì)管流動(dòng)反應(yīng)器，用 400 nm 紫色 LED 照射，使用 BTP A獲得最佳結(jié)果（最大吸收 = 390 nm，E 1/2 ox= 1.34 V 與 SCE）。純化后所需產(chǎn)物的產(chǎn)率為 70%，停留時(shí)間僅為 7 分鐘，而分批需要 5 小時(shí)。類似地，三氟甲基化和二氟烷基化在用 460 nm LED 照射的商業(yè)反應(yīng)器（FEP 毛細(xì)管，1.33 mm ID，5 mL 體積）中成功完成（方案 89 B）。機(jī)理研究表明，這類光催化劑可以通過氧化和還原途徑淬滅。

方案 89. (A) 溴丙二酸對(duì)雜芳烴的 BTP 衍生物光催化 C-H 官能化和 (B) C-H 氟烷基化

No?l 等人也使用了氣態(tài) CF 3 I。用于苯乙烯衍生物的光催化三氟甲基化和氫三氟甲基化（方案 90）。微流反應(yīng)器由用藍(lán)色 LED (3.12 W) 或 24 W CFL 分別照射的高純度 PFA 毛細(xì)管 (0.5 mm ID, 1.25 mL) 組成，用于三氟甲基化和氫三氟甲基化。隨著轉(zhuǎn)換為連續(xù)流動(dòng)，反應(yīng)時(shí)間從 24 小時(shí)減少到 72 小時(shí)，最長為 90 分鐘，并伴隨著E/Z選擇性的增加（方案 90 A）。值得注意的是，可以最小化或完全避免在輻照期間發(fā)生的不需要的能量轉(zhuǎn)移，這會(huì)導(dǎo)致從熱力學(xué)上更穩(wěn)定的E-非對(duì)映異構(gòu)體到Z一。氫三氟甲基化也在同一系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)，只是通過添加 4-羥基苯硫酚 (4HTP) 作為氫原子供體（方案 90 B）。

方案 90. (A) 光催化三氟甲基化和 (B) 苯乙烯衍生物分批和流動(dòng)的氫三氟甲基化

Kappe 等人采用了 RFI 化合物。在流動(dòng)中進(jìn)行光誘導(dǎo)原子轉(zhuǎn)移自由基加成 (ATRA) 反應(yīng)（方案 91）。使用商業(yè)光反應(yīng)器（Corning AFR，2.8 mL 體積）?；谕ㄟ^藍(lán)光照射（450 nm）的 PDI 光催化，或基于全氟烷基碘和 Et3N 之間形成鹵素鍵合電子供體 - 受體（EDA）復(fù)合物，采用了兩種程序。在后一種情況下，EDA 復(fù)合物的光活化需要更高的能量 (405 nm)。停留時(shí)間一般設(shè)置為 5 分鐘，盡管一些底物需要更長的時(shí)間才能達(dá)到完全轉(zhuǎn)化（最多 20 分鐘）。值得注意的是，與批量所需的 4 小時(shí)相比，在連續(xù)流動(dòng)中反應(yīng)在 5 分鐘內(nèi)完成。 (575) 無光催化劑的方法提供了更高的產(chǎn)率（7.6 vs 6.1 g·h-1），因此它被用于范圍評(píng)估。然而，PDI 催化過程應(yīng)考慮到那些對(duì)光更敏感的底物，因?yàn)榧词乖谀芰枯^低的照射下（允許高達(dá) 540 nm）它也是有效的。最后，該方法被用于氟維司群（一種乳腺癌藥物）的合成中間體的氟烷基化。

方案 91. 連續(xù)流動(dòng)中烯烴和炔烴的光誘導(dǎo)碘全氟烷基化導(dǎo)致 ATRA 反應(yīng)

No?l 等人報(bào)道了烯丙醇的光催化二氟烷基化/1,2-雜芳烴遷移。獲得富含sp3的雜環(huán)（方案92）。 這個(gè)兩步程序從雜芳基酮開始，它在流動(dòng)中受到乙烯基溴化鎂的侵蝕。流動(dòng)反應(yīng)器（PFA 毛細(xì)管，1.65 mm ID，0.7 mL 體積）在超聲波浴中保持 0 °C 以避免堵塞。在 5 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率（33-92%，15 個(gè)示例）獲得所需的烯丙醇，然后將其用作以下光催化轉(zhuǎn)化的起始材料。第二步涉及在藍(lán)光照射（12 W，450 nm）下光催化產(chǎn)生氟烷基自由基。這種轉(zhuǎn)化可以在 7.5 mL 反應(yīng)管中分批進(jìn)行，也可以在 HPFA 微毛細(xì)管（0.5 mm ID，1 mL）中流動(dòng)進(jìn)行。生成的氟烷基自由基與烯烴反應(yīng)，誘導(dǎo) 1,2-雜芳烴遷移。在批次中，反應(yīng)時(shí)間為 6 小時(shí)，而在光反應(yīng)器中的停留時(shí)間在 5 到 20 分鐘之間。此外，流量的產(chǎn)量普遍較高。富電子底物，如苯并呋喃，在芳環(huán)上進(jìn)行了第二次官能化。

方案92. 烯丙醇在流動(dòng)中的光催化氟烷基化/1,2-雜芳烴遷移

No?l 等人采用氟化烷基碘。在半胱氨酸殘基的光催化全氟烷基化中（方案 93）。(98)1992 年，據(jù)報(bào)道，CF 3 I 在紫外光照射下可將半胱氨酸三氟甲基化，但在非?？量毯筒粚?shí)用的條件下（-50 °C 在液氨中）。(578)這可以通過使用釕 (II) 光催化劑來避免。此外，流設(shè)置的實(shí)施允許極大地加速轉(zhuǎn)換，從批處理的 2 小時(shí)到連續(xù)流的 5 分鐘。流動(dòng)反應(yīng)器基于 PFA 微毛細(xì)管 (0.76 mm ID, 0.883 mL) 盤繞在塑料支架周圍并用藍(lán)色 LED (3.12 W) 照射。值得注意的是，提供的收率平均比分批好 10%。

方案 93. 流動(dòng)中半胱氨酸殘基的光催化全氟烷基化

Alcazar、No?l 等人描述了進(jìn)一步的光介導(dǎo)的三氟甲基化。 用于使用 Langlois 試劑對(duì)（雜）芳烴進(jìn)行三氟甲基化（方案 94）。為了選擇最好的光催化劑，首先進(jìn)行了發(fā)光猝滅研究。 結(jié)果表明，具有 [Ir{dF(CF3)ppy}2](dtbpy)]PF6 的 Langlois 試劑具有更高的淬滅能力。 進(jìn)一步優(yōu)化表明，氧化劑，如過硫酸銨，對(duì)于提供產(chǎn)物的最終再芳構(gòu)化是必需的。 30 分鐘的停留時(shí)間足以在商業(yè)光反應(yīng)器中實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化（用 24 W 藍(lán)色 LED 照射的 10 mL FEP 管）。 吲哚、苯并咪唑、吡啶、嘧啶酮和吡唑衍生物以及未活化的芳烴被三氟甲基化，這通常需要更長的分批反應(yīng)時(shí)間（長達(dá) 24 小時(shí)）。

方案94. (雜) 芳烴在連續(xù)流動(dòng)中的光催化三氟甲基化

為了尋找適用于更大規(guī)模的廉價(jià)三氟甲基化試劑，Stephenson 等人描述了一種基于使用三氟乙酸酐（TFAA）和4-苯基吡啶N-氧化物的光催化方法（方案95）。吡啶N-氧化物被酸酐?；⒖梢酝ㄟ^兩種可能的途徑產(chǎn)生三氟甲基自由基：與光催化劑相互作用，或與底物或與另一個(gè)吡啶N分子形成EDA復(fù)合物-氧化物。轉(zhuǎn)換的量子產(chǎn)率為 0.87，表明需要高光子通量才能達(dá)到高轉(zhuǎn)換。出于這個(gè)原因，使用藍(lán)色 LED（4.4 W）照射的微流反應(yīng)器（PFA 毛細(xì)管，1.6 mm ID，~150 mL）將反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大到千克級(jí)。停留時(shí)間設(shè)定為 30 分鐘并在 45°C 下進(jìn)行。在這些條件下，從 1.2 kg 保護(hù)的吡咯開始，在 48 小時(shí)內(nèi)得到 0.95 kg 三氟甲基化產(chǎn)物，對(duì)應(yīng)的產(chǎn)率為 50%，產(chǎn)率為 87.2 mmol·h -1。

方案 95. 三氟乙酸酐和 4-苯基吡啶N-氧化物在流動(dòng)中介導(dǎo)的公斤級(jí)光催化三氟甲基化

Umemoto 試劑在不飽和 β-酮酯的光誘導(dǎo)氫三氟甲基化中用作三氟甲基自由基前體（方案 98）。在所提出的機(jī)制中，關(guān)鍵事件是 Umemoto 試劑和叔胺 DMPT 之間形成了 EDA 復(fù)合物，這得到了 DFT 計(jì)算的證實(shí)。經(jīng)過批量初步優(yōu)化后，作者改用微流光反應(yīng)器（PTFA 毛細(xì)管：內(nèi)徑 1.65 mm，體積 30 mL），用 120 W 藍(lán)色 LED 照射。這樣，DMPT 只需 2 當(dāng)量，而不是 3，停留時(shí)間減少到 30 分鐘，而不是批量所需的 4.5 小時(shí)。將反應(yīng)放大至 1 mmol，以與小規(guī)模反應(yīng)相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率 (68% 對(duì) 74%) 提供三氟甲基化產(chǎn)物。

方案 98. Umemoto 試劑介導(dǎo)的不飽和 β-酮酯的氫三氟甲基化

Dagousset、Magnier 及其同事描述了氟化硫亞胺在流動(dòng)光催化轉(zhuǎn)化中的應(yīng)用（方案 99）。在之前的批量報(bào)告中，作者首次報(bào)道了在銥（III）催化劑存在下在光照射下提供全氟烷基自由基的這類化合物。在流動(dòng)中，氟化硫亞胺亞胺用于使炔烴和烯烴氫全氟烷基化。加入 Hantzsch 酯 (HE) 作為 H 原子源，而選擇羅丹明 B 作為光催化劑。在由綠色 LED (525 nm, 54 W) 照射的 PFA 線圈 (1.3 mm ID, 10 mL) 組成的商業(yè)反應(yīng)器中的停留時(shí)間設(shè)置為 10 分鐘。將反應(yīng)放大至 2 mmol，以可比較的產(chǎn)率（70% 對(duì) 67%）提供產(chǎn)物，通量為 1.5 mmol·h -1。

方案 99. 由氟化亞硫酸亞胺和 Hantzsch 酯介導(dǎo)的連續(xù)流動(dòng)中烯烴和炔烴的光催化氫全氟烷基化

標(biāo)記化合物的制備是 PET（正電子發(fā)射斷層掃描）的基礎(chǔ)，它是一種診斷性無創(chuàng)成像技術(shù)。 2017 年，在流動(dòng)反應(yīng)器（PTFE 毛細(xì)管 0.7 mm ID，~2.5 mL 體積）用 15 W 紫外燈照射。  2019 年，UCB Biopharma 的研究人員與 Luxen 等人一起。描述了一種在流動(dòng)中用 18F-二氟甲基基團(tuán)標(biāo)記 N-雜芳烴的光誘導(dǎo)后期策略（方案 100）。 作者首先提出 45 分鐘合成標(biāo)記的苯并噻唑 1，然后將其用于抗皰疹藥物阿昔洛韋的二氟甲基化。 使用的商業(yè)流動(dòng)反應(yīng)器由一個(gè) FEP 毛細(xì)管 (10 mL) 組成，由 470 nm LED (2 W) 照射。在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，僅 2 分鐘的停留時(shí)間就足夠了，產(chǎn)物的放射化學(xué)收率 (RCY) 為 70 ± 7% (n = 7)。此外，18F 標(biāo)記的阿昔洛韋的摩爾活性為 44.4 ± 11.1 GBq·μmol-1，這對(duì)于體內(nèi)生物學(xué)研究來說是一個(gè)足夠的數(shù)值。該程序?qū)σ唤M N-雜芳烴、咖啡因衍生物、核苷、核堿基和藥物也有效。隨后，在市售合成儀的幫助下，阿昔洛韋的 18F-二氟甲基標(biāo)記也實(shí)現(xiàn)了自動(dòng)化，在 95 分鐘內(nèi)提供放射性標(biāo)記產(chǎn)物和 35 GBq·μmol-1 摩爾活性。

方案100. Photocatalytic 18F-Difluoromethyl Labeling of N-Heteroaromatics in Flow

氯化（Chlorination）

Kappe 等人報(bào)道了甲苯衍生物的連續(xù)流動(dòng)光介導(dǎo)氯化。使用原位產(chǎn)生的氯氣（方案 101）。 首先，研究了就地生產(chǎn)氯氣的最佳條件。對(duì)于 Cl2 的生成，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 Y 型混合器中混合，然后通過第二個(gè) Y 型混合器與有機(jī)溶劑流合并。在第一個(gè)和第二個(gè) Y 型混合器之間觀察到氣體逸出，隨后在第二個(gè) Y 型混合器之后溶解在有機(jī)溶劑中。流出的溶液通過 L-L 分離器 (Zaiput) 以分離水相和有機(jī)相。然后用碘化鉀滴定有機(jī)相并確定Cl 2 的釋放。 Cl2 生成的最佳條件需要 3 equiv 的 aq。鹽酸。接下來，研究了甲苯衍生物的光介導(dǎo)氯化。光反應(yīng)器由一個(gè) 300 W 汞燈 (>300 nm) 組成，該燈用 FEP 毛細(xì)管 (1 mm ID, 10 mL 體積) 包裹。相同的反應(yīng)器設(shè)計(jì)用于優(yōu)化 Cl2 生成，但使用純甲苯衍生物代替有機(jī)溶劑作為底物。對(duì)于 15 分鐘停留時(shí)間研究的 4 個(gè)實(shí)施例，獲得了介于 81% 和 99% 之間的非常好的產(chǎn)率。這與需要在回流條件下輻照數(shù)小時(shí)的類似批次設(shè)置相比具有優(yōu)勢。

方案101、Continuous-Flow Photomediated Chlorination of Benzylic Positions through in Situ Generation of Cl2

Ryu、Fukuyama 及其同事使用就地生成和現(xiàn)場消耗氯氣進(jìn)行了環(huán)烷烴連續(xù)流動(dòng) C-H 氯化的另一個(gè)示例（方案 102）。 對(duì)于流動(dòng)反應(yīng)，HCl 和 NaOCl 的水溶液在 T 型混合器中混合以原位形成氯氣，從而產(chǎn)生分段的泰勒流。然后，使用 T 型混合器將其引入純環(huán)烷烴流中，并通過環(huán)境照明或黑光（15 W，352 nm）照射。最后，反應(yīng)混合物用水溶液淬滅。離開光反應(yīng)器時(shí)的 Na2CO3 溶液。在環(huán)境光下，需要 19 分鐘的停留時(shí)間才能產(chǎn)生 74% 的產(chǎn)率。在將停留時(shí)間減少到 1 分鐘后，環(huán)境照明證明不足以實(shí)現(xiàn)高轉(zhuǎn)化率。當(dāng)使用 15 W 黑光代替時(shí)，在 1 分鐘停留時(shí)間觀察到環(huán)己基衍生物的產(chǎn)率為 94%。使用環(huán)烷烴和甲苯衍生物進(jìn)行了 6 個(gè)示例的進(jìn)一步范圍。值得注意的是，這種方法以及之前探索的 Kappe 方法能夠在不使用氯氣瓶的情況下對(duì)烷烴進(jìn)行氯化，這在其他氯化工作中可以看到。

方案 102. 通過在流動(dòng)中原位形成氯對(duì)烷烴進(jìn)行光化學(xué)氯化

Christmann、Heretsch 和同事報(bào)告了一個(gè)模塊化的連續(xù)流動(dòng)平臺(tái)，用于天然產(chǎn)物的光介導(dǎo)后期功能化（方案 103）。使用先前報(bào)道的氯化劑 Me4-N-chlorosuccinimide (Me4NCS) 選擇紫蘇內(nèi)酯作為天然產(chǎn)物，在其上進(jìn)行 TBADT 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。 反應(yīng)混合物流過 FEP 管 (0.79 mm ID, 2.0 mL)，然后用 LED (365 nm) 照射。 在流動(dòng)中進(jìn)行了優(yōu)化，以研究氯化劑的選擇和負(fù)載、濃度、溫度和停留時(shí)間。 Me4NCS、TBADT (10 mol%)、0.2 M、10 °C 和 100 分鐘被發(fā)現(xiàn)對(duì)于氯化源、濃度、溫度和停留時(shí)間是最佳的，產(chǎn)率分別為 41%。 此外，使用優(yōu)化條件進(jìn)行放大（4 mmol），以 38% 的收率提供氯化產(chǎn)物。

方案 103. 模塊化、連續(xù)流動(dòng)平臺(tái)中的 TBADT 光催化后期功能化

Wu等人用二氯甲烷氯化硅烷。以曙紅 Y 作為光催化劑（方案 104）。激發(fā)后，光催化劑激活 Si-H 鍵，產(chǎn)生的硅自由基隨后與溶劑（二氯甲烷）相互作用形成新的 Si-Cl 鍵。在用藍(lán)色 LED (18 W) 照射的 HPFA 反應(yīng)器 (7 mL) 中以連續(xù)流動(dòng)的方式進(jìn)行反應(yīng)不僅可以擴(kuò)大轉(zhuǎn)化規(guī)模，而且還可以選擇性地逐步氯化二氫硅烷和三氫硅烷。與分批反應(yīng)時(shí)間（3-48 小時(shí)）相比，流動(dòng)反應(yīng)器中的停留時(shí)間顯著減少（不超過 5 小時(shí)）。

方案104. 硅烷和二氯甲烷在流動(dòng)中光催化形成 Si-Cl 鍵

溴化（Bromination）

在連續(xù)流動(dòng)條件下進(jìn)行了許多光化學(xué)溴化，其中N-bromosuccinimide (NBS), BrCCl3或分子溴用作溴源。

Kappe 等人的第一份報(bào)告關(guān)于光誘導(dǎo)的芐基溴化的研究發(fā)表于 2014 年。 (594) 甲苯衍生物和 NBS 的混合物用 25 W 黑光 CFL（緊湊型熒光燈）作為光源進(jìn)行照射（方案 105A）。 該協(xié)議可在具有 100 W 光源的毫尺寸光反應(yīng)器（3.2 mm ID，13 mL）中輕松擴(kuò)展，以實(shí)現(xiàn) 180 mmol·h-1 的生產(chǎn)率。 芐基溴化的一個(gè)重要考慮因素是對(duì)單溴化產(chǎn)物的選擇性優(yōu)于對(duì)二溴化或多溴化產(chǎn)物的選擇性。 有趣的是，根據(jù)底物的反應(yīng)性（0-60 °C），可以通過增加或降低反應(yīng)溫度來調(diào)整該過程中的選擇性和轉(zhuǎn)化率，以獲得 19 個(gè)示例中產(chǎn)率為 70-94% 的單溴化產(chǎn)物 .

方案 105. N-Bromosuccinimide在流動(dòng)中的光化學(xué)芐基溴化

在第二份報(bào)告中，di-N,N-Boc-protected methyl phenylalaninate的芐基溴化是在紫外線照射下用 NBS 在三個(gè)不同的流動(dòng)反應(yīng)器中進(jìn)行的（方案 105B）。在自制 PFA 毛細(xì)管反應(yīng)器（0.8 mm ID，2 mL 體積）中進(jìn)行初始反應(yīng)優(yōu)化，并用低壓汞燈（8 W，λmax = 365 nm）照射反應(yīng)混合物。令人驚訝的是，通過使用過量的 NBS (2 equiv) 而不是化學(xué)計(jì)量的量 (1.05 equiv)，觀察到所需的單溴化產(chǎn)物和環(huán)化目標(biāo)化合物的選擇性高于不需要的二溴化產(chǎn)物。這種更高的選擇性歸因于在超化學(xué)計(jì)量條件下更快地生成單溴化產(chǎn)物。此外，環(huán)化產(chǎn)物由單溴化產(chǎn)物在熱條件下形成。為了更好地控制反應(yīng)溫度，隨后在市售流動(dòng)反應(yīng)器（Vapourtec UV-150 0.8 mm ID，2 mL；Corning Advanced-Flow 0.4 mm 深度，2.77 mL）中進(jìn)行反應(yīng)。這樣，該協(xié)議就能夠大規(guī)模合成 2-惡唑烷酮，產(chǎn)率為 90 mmol·h-1。

N-Bromosuccinimide (NBS) 也被 CSIRO Manufacturing 的研究人員用于連續(xù)流動(dòng)中芐基和苯環(huán)的光溴化反應(yīng)（方案 106）。 首先，對(duì)康寧 G1 光反應(yīng)器中的光波長、溫度、溶劑和 NBS 裝載量進(jìn)行了優(yōu)化。 值得注意的是，當(dāng)使用 1.5 equiv 的 NBS 進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，會(huì)發(fā)生芐基環(huán)的競爭性二溴化。 接下來，通過光反應(yīng)器后的 4 路混合器引入甲苯流和水流，實(shí)現(xiàn)連續(xù)的在線分離，然后使用 Zaiput 膜分離器進(jìn)行在線分離。 最后，擴(kuò)大反應(yīng)范圍并進(jìn)行放大以證明轉(zhuǎn)化的一般性，10 mmol 規(guī)模的 8 個(gè)實(shí)例（產(chǎn)率 79-99%，0.32-2.35 kg·L-1·h-1STY）。

方案 106.Bromination of a Benzyl Ring Using N-Bromosuccinimide in a Corning G1 Photoreactor

使用 NBS 作為 Br 源的一個(gè)限制是富電子芳族底物的競爭性親電溴化。因此，開發(fā)了一種以 BrCCl3 作為溴源的替代方法，用于甲苯衍生物的芐基溴化（方案 107）。 在這種情況下，C-Br 鍵要么在紫外線照射（8 W，254 nm）下直接裂解，要么在作為光敏劑（8 W，365 nm）存在的二苯甲酮的三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移后被裂解。正如預(yù)期的那樣，富含電子的底物具有良好的耐受性，在對(duì)甲氧基甲苯的情況下，在 30 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生 84% 的分離產(chǎn)率。有趣的是，這種溴化的對(duì)甲氧基甲苯產(chǎn)品是一種烷基化劑，可用作反應(yīng)性官能團(tuán)（如醇和胺）的保護(hù)基團(tuán)。為了舉例說明開發(fā)的方案在原位生成和使用這種不穩(wěn)定化合物作為保護(hù)基團(tuán)的潛力，流動(dòng)溴化與抗瘧候選藥物 cipargamin 中間體的保護(hù)步驟相結(jié)合。溴化的出口在 4 小時(shí)內(nèi)連續(xù)加入間歇反應(yīng)燒瓶中，以 91% 的產(chǎn)率產(chǎn)生 11 g 受保護(hù)的中間體。

方案107. Photochemical Benzylic Bromination of Electron-Rich p-Methoxytoluene in Flow with BrCCl3 and Its Use as a Protecting Group

除了 NBS 和 BrCCl 3之外，分子溴代表了另一種用于有機(jī)底物光化學(xué)溴化的溴源。事實(shí)上，由于其高原子效率和與穩(wěn)定溴鹽相比相對(duì)較低的成本，分子溴仍然是化學(xué)工業(yè)中最具吸引力的溴源之一。然而，分子溴的安全使用和儲(chǔ)存是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性和基礎(chǔ)設(shè)施密集型的任務(wù)。因此，原位形成和直接使用少量分子溴，結(jié)合連續(xù)流動(dòng)協(xié)議固有的操作安全性，代表了顯著的安全改進(jìn)。

2012 年，Gao 等人應(yīng)用了 Br2 發(fā)生器的概念，他們結(jié)合 HBr 和 H2O2 在流動(dòng)中生成分子溴，用于甲苯衍生物的光化學(xué)溴化。 Br2 發(fā)生器的概念也被 Kappe 等人應(yīng)用和改進(jìn)了三代。 在第一代系統(tǒng)中，NaBrO3 (0.66 M) 和 NaBr (3.34 M) 的水溶液與 HBr (4 M) 水溶液混合，生成 1 M 分子溴溶液（方案 108A，B）。使用生成的 Br2，對(duì)氟甲苯的溴化成功進(jìn)行，產(chǎn)率為 35 g·h-1（73% 19F NMR 產(chǎn)率，15 分鐘停留時(shí)間）。然而，第一個(gè)系統(tǒng)最初設(shè)計(jì)為 BrCN 發(fā)生器的 Br2 進(jìn)料，其中需要均勻的 Br2 水溶液，并且沒有針對(duì)限制廢物產(chǎn)生進(jìn)行優(yōu)化。 過程質(zhì)量指數(shù) (PMI) 是過程中產(chǎn)生的廢物量的指標(biāo)，計(jì)算為用于生產(chǎn)指定質(zhì)量產(chǎn)品 (1 equiv) 的材料的總質(zhì)量。對(duì)于應(yīng)用的溴化工藝，PMI 達(dá)到 13.55，主要?dú)w因于溴發(fā)生器（10.73）。開發(fā)了第二代 Br2 發(fā)生器以優(yōu)化 PMI 并提高吞吐量（方案 108C）。在該系統(tǒng)中，HBr (8.8 M) 水溶液首先在 T 型混合器中與有機(jī)物流混合，然后進(jìn)入反應(yīng)器。然后將NaBrO 3 (2.2 M)水溶液添加到具有內(nèi)部混合結(jié)構(gòu)的玻璃微反應(yīng)器中的流中。在這種混合結(jié)構(gòu)中，發(fā)生了分子溴的放熱形成，從而避免了溴在反應(yīng)器前的積累和不受控制的溫升。使用該系統(tǒng)，溴化對(duì)氟甲苯的生產(chǎn)率提高了 74 g·h-1，PMI 顯著降低至 6.93。對(duì)于第三代系統(tǒng)，重新評(píng)估溴化的化學(xué)計(jì)量，觀察到每次成功的溴化都會(huì)形成 1 當(dāng)量的 HBr（方案 108D，E）。因此，添加到系統(tǒng)中的 HBr 的相對(duì)量可以從 2 當(dāng)量減少到 1 當(dāng)量，而不會(huì)損失性能。使用第三代系統(tǒng)，生產(chǎn)率提高到 130 g·h–1。值得注意的是，由于形成的 HBr 的再循環(huán)，獲得了比使用分子溴更好的溴原子經(jīng)濟(jì)性（第三代 Br2 發(fā)生器中摻入 75% 的 Br，而 Br2 為 50%）。此外，基板可以在沒有有機(jī)溶劑的情況下泵送，從而產(chǎn)生 228 g·h-1 的生產(chǎn)率。

方案108. Br2 Generator over Three Generations and the Use of Molecular Bromine for Benzylic Bromination

優(yōu)化的 Br 2發(fā)生器后來被應(yīng)用于智能尺寸放大策略以達(dá)到制造規(guī)模的生產(chǎn)力（方案 108 F）。選擇 2,6-二氯甲苯作為底物是因?yàn)槁仍右鸬目臻g位阻抑制了不希望的二溴化，并且溴化產(chǎn)物在 55 °C 以下為固體，便于分離。使用之前使用的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模光反應(yīng)器（Corning G1 LF：0.4 mm 深度，2.8 mL 體積），在 4 小時(shí)內(nèi)獲得 1.17 kg 產(chǎn)品（97% 產(chǎn)率，300 g·h –1生產(chǎn)率）。為了擴(kuò)大規(guī)模，使用了 50 mL 流動(dòng)光反應(yīng)器（Corning G3 FM：1.5 mm 深度，50 mL 體積），其設(shè)計(jì)具有與實(shí)驗(yàn)室規(guī)模反應(yīng)器相同的傳熱和傳質(zhì)特性。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的方案應(yīng)用于 50 mL 反應(yīng)器，其中 HBr 和 NaBrO 3水溶液在反應(yīng)器板內(nèi)混合以進(jìn)行放熱 Br 2在溫度受控的環(huán)境中形成。在光化學(xué)溴化反應(yīng)之后，過量的 Br 2在另一個(gè)溫度控制的流動(dòng)模塊中用硫代硫酸鈉水溶液猝滅。通過臺(tái)式1 H NMR 光譜監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。由于與該方案相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)，因此開發(fā)了一個(gè)關(guān)閉程序，該程序?qū)⒃谠O(shè)備發(fā)生故障時(shí)啟動(dòng)。最終，芐基溴化可以在 65 °C 下以 22 秒的停留時(shí)間進(jìn)行，從而產(chǎn)生 4.1 kg·h –1的生產(chǎn)率，是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模程序的 14 倍。

與 NBS 的芐基溴化類似，Li 等人。在連續(xù)流動(dòng)中進(jìn)行共軛烯丙基化合物的光化學(xué)溴化（方案 109）。為了進(jìn)行反應(yīng)，在FEP毛細(xì)管反應(yīng)器（1 mm ID， 8.6 毫升體積）。在最佳條件下，在 30 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)獲得 81% 的一溴代產(chǎn)物的 GC 產(chǎn)率。然后將該協(xié)議擴(kuò)展到更大的流量反應(yīng)器（2 mm ID，100 mL 體積）并使用更高功率的 UV 光源（100 W，λ max = 254 nm）。使用大規(guī)模系統(tǒng)，只需 5 分鐘的停留時(shí)間即可以 83% 的 GC 產(chǎn)率形成所需的一溴代產(chǎn)物，從而產(chǎn)生 70.5 g·h -1的產(chǎn)率。

方案 109. 共軛烯丙基化合物與 NBS 的光化學(xué)溴化

對(duì)于藥物發(fā)現(xiàn)計(jì)劃，研究了不同數(shù)量的溴原子對(duì)先導(dǎo)化合物的溶解度和效力的影響（方案 110）。因此，以NBS為溴源，連續(xù)流動(dòng)對(duì)鉛化合物的吡咯環(huán)進(jìn)行光化學(xué)溴化。使用不同的紫外線過濾劑導(dǎo)致溴化產(chǎn)物的區(qū)域選擇性不同。在紫外光源的全光譜中，3-溴吡咯是主要產(chǎn)物，而2-溴吡咯主要是用紫外光濾光片（截止λ> 340 nm）形成的。此外，通過增加添加到系統(tǒng)中的 NBS 的當(dāng)量來獲得二溴化和三溴化產(chǎn)品。四種溴化產(chǎn)物通過快速色譜法很容易分離，并評(píng)估了它們的細(xì)胞毒性。

方案 110. 具有可變溴原子數(shù)的吡咯環(huán)的光化學(xué)溴化

在 Bi2O3 催化劑和堿存在下，有機(jī)溴化物和烯烴的光催化 ATRA 反應(yīng)（原子轉(zhuǎn)移自由基加成）也實(shí)現(xiàn)了溴原子在有機(jī)基質(zhì)中的結(jié)合（方案 111）。在用 400 nm LED 照射 5 小時(shí)后，1-己烯和溴丙二酸二乙酯之間的加成產(chǎn)物的 GC 產(chǎn)率為 95%。氧化鉍催化劑以固體形式添加，這在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中通常存在問題，因?yàn)楣腆w在狹窄毛細(xì)管中的沉降很容易導(dǎo)致反應(yīng)器堵塞。因此，流動(dòng)反應(yīng)是在市售的流動(dòng)反應(yīng)器（HANU 流動(dòng)反應(yīng)器 = 2 mm × 2 mm）中進(jìn)行的，該反應(yīng)器能夠通過工藝通道中的脈動(dòng)流動(dòng)和靜態(tài)混合元件的組合來處理懸浮液。使用這種振蕩流反應(yīng)器和特定的振蕩參數(shù)設(shè)置（頻率 = 1.5 Hz，幅度 = 0.12 mL），整個(gè)反應(yīng)器保持均勻的懸浮液，并且在 75 °C 在 405 nm LED 照射下成功地將各種有機(jī)溴化物添加到烯烴中，導(dǎo)致52-97% 的分離產(chǎn)率在 20 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)。此外，對(duì)模型基板進(jìn)行了橫向擴(kuò)展，在 4 小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生 35.9 g（tR = 15 分鐘，89% 產(chǎn)率，9 g·h-1）。為了研究氧化鉍光催化劑的性質(zhì)，進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)，表明其具有均相特性。這些觀察結(jié)果在最近由 Riente、No?l 和同事進(jìn)行的理論和實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)，該研究揭示了氧化鉍光催化轉(zhuǎn)化中活性物質(zhì)的均質(zhì)性。

方案111. Solid Handling in Oscillatory Flow Reactor in a Bi2O3 Photocatalyzed ATRA Reaction for Bromine Incorporation

脫鹵（Dehalogenation）

Gouverneur 等人描述了貧電子三氟甲基芳烴的光催化加氫脫氟。（方案 112）。在作為氫原子供體的 4-羥基苯硫酚 (4HTP) 存在下，4DPAIPN 催化轉(zhuǎn)化。在用藍(lán)色 LED（455 nm）照射的微流光反應(yīng)器（PFA 線圈，內(nèi)徑 0.5 mm，體積為 12 mL）中，反應(yīng)時(shí)間從 12 小時(shí)減少到 15 分鐘。當(dāng)反應(yīng)放大（14.6 mmol）時(shí)，獲得了相當(dāng)?shù)漠a(chǎn)率，并獲得了 1.4 g 的產(chǎn)物，CF 2 H:CH 2 F 的選擇性為 5:1。許多 API，例如 enzalutamide，在流動(dòng)中進(jìn)行加氫脫氟，以 25% 的收率和 10:1 的選擇性提供脫氟產(chǎn)物。

方案112. 4DPAIPN-光催化三氟甲基芳烴加氫脫氟a

a4HTP = 4-hydroxythiophenol.

Kappe 等人研究了芳基鹵化物的無金屬光介導(dǎo)還原脫鹵。通過在連續(xù)流動(dòng)中利用 HAT 催化（方案 113）。首先，將優(yōu)化轉(zhuǎn)化為先前報(bào)道的 4-溴苯腈和 4-氯苯腈的批量還原脫鹵，分別產(chǎn)生 97% 和 96%。流動(dòng)反應(yīng)在康寧 AFR 模塊（0.4 mm ID，2.8 mL 體積）中進(jìn)行，并由 LED（365 nm，44 W）照射。在此之后，進(jìn)行了 15 個(gè)示例的反應(yīng)范圍，為各種芳基鹵化物提供了 83-99% 的產(chǎn)率。

方案 113. 連續(xù)流中芳基鹵化物的光催化無金屬脫鹵

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332