流動化學技術作為一項新興技術，在實驗研究和工業(yè)生產(chǎn)中都受到了越來越廣泛的關注和應用。相較于傳統(tǒng)間歇式釜氏反應，連續(xù)流反應具有傳質、傳熱效率高的優(yōu)勢，能以快于釜氏反應的速度、安全于釜氏反應的溫度得到目標化合物。另外對于生成不穩(wěn)定中間體、敏感中間體的反應而言，連續(xù)流反應即刻生成即刻反應，可以大大降低反應的風險性并提升反應產(chǎn)率。

有機化學反應中出現(xiàn)固體幾乎是不可避免的，如何解析和處理微反應器的固體是大家都關注的問題。下面分幾種情況給大家介紹，如何應對連續(xù)流反應器中的固體。

有固體參與或生成的連續(xù)流工藝開發(fā)注意事項

連續(xù)流工藝開發(fā)中，固體的參與和生成是個很大的難題。進料困難、設備堵塞問題、固液傳質阻力大等，制約了連續(xù)流工藝的開發(fā)。對于固體問題常采用以下方法進行優(yōu)化：

①使用溶劑溶解固體。將進料困難的固液非均相反應，改變?yōu)橐阂壕喾磻?。對于有固體生成的反應則需要增加溶劑的量或使用其他溶劑組合使用。

②加熱熔融。將較難控制的固體進料轉換成較好控制，反應傳質更好的液體進料。但是容易在管路中析出較多固體，導致實驗失敗。需要將整個輸送管路加裝保溫材料。最好是選擇能夠加熱的泵，保證物料不會在泵里面析出。

對于熔點在30~ 70 ℃左右的原料，我們也可以采用常規(guī)的高壓柱塞泵，結合鼓風干燥箱來實驗小試實驗的運行。

對于熔點較高的的原料(如鈉、鉀等)，我們可采用間接進料的方式。比如使用惰性介質白油將金屬溶解成均一液相，然后打入反應器中反應。

③固體破碎處理。A:對于不能使用溶劑、無法實現(xiàn)高溫熔融的反應，可將大的固體顆粒使用輔助設備(研缽等)磨至微米/納米級別，增大相界面面積，采用固體進料裝置進料。B:對于不能溶解在溶劑中、無法實現(xiàn)高溫熔融的反應，可將固體粉末均勻的分散在溶劑中，借助對固體容忍性較好的泵(隔膜泵、漿料泵等)進料。

1.有固體參與的反應?

在有固體參與的反應中，固體物料是反應物之一。可以首先看看是否可以尋找合適的溶劑把它溶解后按液態(tài)處理，或者是否可以加熱溶化，在高溫熔熔狀態(tài)下進料。?

如果這兩項都不能實現(xiàn)，那就需要把固體分散在溶劑或反應液中形成漿料，在進料系統(tǒng)中，通常需要外部驅動場，并且相應的分散效果取決于粒子的大小，密度和濃度。我們的連續(xù)流微通道反應器能處理150微米以下的固體，固體進料時，請注意固體顆粒直徑應小于當量直徑的 10%，且試劑固含量應當小于 5%，否則可能會堵塞微反應器。反應過程中容易產(chǎn)生難溶性沉淀物（所有溶劑均難溶）的工藝過程，禁止在微反應器中進行，如叔丁基鋰類的反應；同時，嚴禁任何形式的反應器內(nèi)部物料凍結（如水結冰）。

反應通道中的固體的行為是由顆粒，流體和反應器的表面之間的相互作用所控制，并且，如果適用的話，也可以考慮增加外部力量（如超聲波）。

微反應器具有體積小、熱質傳遞速率快、安全性高等優(yōu)點，已被廣泛用于各種精細化學品和醫(yī)藥中間體的連續(xù)化、綠色化合成。然而，現(xiàn)有微反應器技術仍存在易堵塞、操作彈性差、放大困難等問題，限制了其大規(guī)模工業(yè)應用。超聲可在流體中產(chǎn)生空化氣泡，氣泡劇烈振動、跳動，像一個微型攪拌子一樣快速混合流體；從而強化氣液、液液等多相流的傳質，預防和疏通微通道中固體顆粒的堵塞。這些顯著的優(yōu)勢，使超聲微反應器有望取代部分現(xiàn)有微反應器，廣泛應用于納米材料合成、多相（催化）反應、藥物結晶等領域。

2.在反應過程中生產(chǎn)的固體?

在反應過程中產(chǎn)生固體的情況比較復雜。根據(jù)不同的情況，我們可以采取不同的應對方法。

應對策略之一：釜式工藝和微反應器工藝條件具有比較大的差異，釜式反應因為受到傳質和換熱的限制，反應溫度和濃度都有一定的要求，只能通過延長反應時間來控制反應。而微反應器具有強大的傳質和換熱功能，通過強化溫度讓反應時間大大縮短。溫度的提升對產(chǎn)物的溶解性有一定的影響，反應過程中的產(chǎn)物有可能不會析出固體。

應對策略之二：微反應器傳質好，反應停留時間短，可以很好地控制反應的選擇性。對于有些反應中的固體是因為副反應發(fā)生而產(chǎn)生的反應有很好地控制效果。?

應對策略之三：反應產(chǎn)物確實是固體的情況，可以考察該固體是否可以在反應進程中加入某種溶劑萃取而使之溶解。例如生成某種鹽，在反應器中段或后段導入水使之溶解。?

應對策略之四：反應產(chǎn)物確實是固體的情況，我們必須仔細研究固體的形態(tài)，顆粒的大小，產(chǎn)生的量的多少以及流體的流動性來決定是否合適使用微通道反應器。

連續(xù)機械動態(tài)攪拌反應器

對于連續(xù)流反應，尤其是多段連續(xù)流反應而言，固體的形成一直是個大問題。在已有的標準化的微反應器中，反應產(chǎn)生的固體顆粒極易在背壓閥處和反應管路的轉角處堆積并最終導致管路堵塞。雖然現(xiàn)在已有一些解決辦法（提前通入輔助溶劑、超聲波抑制固體顆粒的形成、針對特定反應設計專一性的反應器等），但這些辦法的普適性都不強，應用范圍都不廣、沒有辦法做到標準化。連續(xù)機械動態(tài)攪拌反應器可以更好補充微通道反應器在固體參與/生成的反應中的局限性。

“固體意味著不可能流動”的先入之見可能會阻止這些研究人員進一步探索。 誠然，流動中的固體處理是一項挑戰(zhàn)，但有許多工程解決方案可以應對這一挑戰(zhàn)，例如漿料處理技術、連續(xù)機械化學、和連續(xù)攪拌釜反應器。關鍵問題是所提出的工程解決方案在優(yōu)勢、成本、所需時間、所需的顆粒大小/負載量以及環(huán)境影響和資源方面是否適合。 通常，最簡單的策略是確定條件、溶劑選擇或溫度或濃度范圍，使所有物質都保持在溶液中。

如果無法避免或確實需要固體，則有幾種常見的策略可以簡化漿料的處理。 這些策略包括避免夾點（pinch points）和狹窄的管道，例如，使用蠕動泵作為背壓調節(jié)器，避免管道或連接器中的直角轉彎，或使用大口徑配件。 流路還可以結合使顆粒均勻化的措施，例如在線超聲儀或使用攪拌反應器。 需要仔細選擇泵和管道，例如使用蠕動泵而不是不能容忍顆粒的活塞泵。 最后，清潔循環(huán)對于控制污垢可能是必不可少的。 可能需要所有這些策略的組合才能為需要漿料輸送的流動過程提供可靠的方法，并且可能需要時間才能找到功能解決方案。 然而，固體處理給所有化學家?guī)砹藛栴}，而不僅僅是那些使用流動的化學家； 與處理靜電、吸濕性或高度危險的粉末相比，使用流動方法移動漿料可能更容易、更安全。

盡管固體處理存在挑戰(zhàn)，但對于那些有意尋求制造高度可控的定制固體顆粒的人來說，使用流動也有很大的優(yōu)勢。 流動結晶領域解決了許多這些問題，重點是控制主動沉淀材料。 可以使用上面強調的策略將處于穩(wěn)定狀態(tài)（即既不結晶也不溶解）的固體用作漿料。 在作為一個活躍過程的流動結晶過程中，存在更大的挑戰(zhàn)，例如結垢 （即，顆粒在反應器壁上的成核和生長）、晶體生長控制和過濾。

控制材料成核的方式和位置將防止反應器壁上不必要的成核，如果不加以控制，將導致結垢、返混并最終堵塞。 使用反溶劑添加、快速冷卻、或超聲處理迫使材料成核非常有效。 流動聚焦幾何結構可以將成核位置引導到遠離反應器壁的位置，進一步改善結殼，特別是在微反應器中（圖1）。

圖1、Schematic representation of flow within a range of crystallizers that may be used to improve suspension and mitigate encrustation of particles on reactor walls. White arrows show fluid pathways, solution in green, secondary fluids in blue/white: a. segmented flow, b. continuous oscillatory baffled reactor, c. kenics-type static mixer, d. moving insert (vertical motion of insert denoted by black arrow), e. flow-focused/sheath flow.

一旦成核，可以通過溫度梯度或進一步添加反溶劑和混合或懸浮固體來控制晶體生長。 最基本的下游混合裝置是連續(xù)或級聯(lián)攪拌釜反應器，它使用一系列帶有葉輪的攪拌釜反應器來實現(xiàn)混合。 活塞流反應器通常采用各種靜態(tài)混合器以確保良好的傳質、減少結塊并改善固體懸浮。 帶有內(nèi)置靜態(tài)混合器的插入式或 3D 打印反應器可以幫助懸浮和混合漿料，優(yōu)化操作與流速直接相關。振蕩擋板反應器 (OBR) 包括一系列單孔或多孔擋板，通常使用活塞驅動的振蕩流在反應器中產(chǎn)生渦流。 然后凈流驅動結晶材料通過管道。 振蕩幅度和頻率以及凈流量的組合提供了最佳的懸浮和活塞流。

分段或泰勒流使用不混溶的流體將結晶溶液分離成離散的液滴或“液滴”，這些液滴或“液滴”通過團流在不接觸固體表面的情況下作為流速和液滴大小的函數(shù)進行混合。 去除與壁的接觸本質上可以防止結殼，但由于載體流體對固體顆粒的毛細管力，可能會引起流體相容性和過濾的問題。

給定應用的理想流動結晶設置是顆粒大小、密度和吞吐量的問題。 納米顆粒結晶通常需要微反應器來影響生產(chǎn)更小和均勻顆粒所需的傳質控制程度。由于尺寸小，不太可能被納米顆粒堵塞，但結殼可能是一個問題。 如果顆粒粘附在反應器壁上，它們可能會變大并影響通過的生長顆粒，從而影響粒徑分布。 因此，無論目標尺寸如何，結晶器材料和表面粗糙度都是所有結晶器的重要決定。 傳統(tǒng)的流式芯片反應器非常適合這種類型的結晶。 亞微米尺寸的顆粒可能更容易堵塞反應器，尤其是由于結塊。 因此，更大的微流體反應器部件可能更合適，例如，1毫米內(nèi)徑 (ID)。 這些適用于靜態(tài)混合器、小型 OBR 和緊密纏繞的反應器管道。 毫微尺寸的結晶，例如小分子有機物，需要仔細規(guī)劃結晶器，因為大尺寸很可能會阻塞。需要更大的靜態(tài)混合器反應器、OBR 和毫米級管道（內(nèi)徑約 3 毫米）以防止堵塞，并特別注意反應器部件的接頭。

綜上所述，很明顯，已經(jīng)開發(fā)了大量的工程解決方案來將過程轉化為流程，但仍有許多挑戰(zhàn)需要解決。

部分來源：

Quid Pro Flow （2023）

https://doi.org/10.1021/jacs.2c13670