1、流動化學(xué)的發(fā)展

幾個世紀(jì)以來，化學(xué)在我們的文明中發(fā)揮著不可或缺的作用，其重要性隨著時間的推移而增加。 任何化學(xué)分支的核心都是化學(xué)反應(yīng)。 反應(yīng)，無論是在實驗室還是工業(yè)規(guī)模，傳統(tǒng)上都是在試管、燒瓶、燒杯、罐和反應(yīng)器中進(jìn)行的。 在化學(xué)中，這種方法通常被稱為批處理化學(xué)、批處理反應(yīng)或批處理。 然而，在 20 世紀(jì)初，情況開始發(fā)生變化。 第一個現(xiàn)代連續(xù)工藝可能是 Haber-Bosch 工藝，該工藝由固定化鐵催化劑催化的氫和氮工業(yè)生產(chǎn)氨 [Haber & Le Rossignol, 1913]。 由于通過規(guī)模經(jīng)濟(jì)實現(xiàn)的生產(chǎn)成本大幅降低，石化行業(yè)也開始廣泛采用連續(xù)工藝。

然而，在連續(xù)方法（在實驗室中通常稱為流動化學(xué)）成為研究實驗室和其他行業(yè)的重要工具之前。首先在實驗室規(guī)模采用流動化學(xué)的是分析實驗室，其次是有機(jī)合成實驗室，后來是制藥行業(yè)。 事實上，連續(xù)流動反應(yīng)器已在近十年前被報道為制藥公司用于藥物發(fā)現(xiàn)的工具，而流動化學(xué)已被證明是制藥行業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)的寶貴工具 [Trojanowicz, 2020]。 流動化學(xué)幫助制藥公司 (i) 增加合成化合物的數(shù)量，(ii) 更快地評估生物活性，以及 (iii) 以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn) [Baraldi & Hessel, 2012]。

在醫(yī)療保健領(lǐng)域，連續(xù)流動制造不僅有可能降低醫(yī)療保健成本，而且還有助于在世界上醫(yī)療保健服務(wù)有限的地區(qū)獲得挽救生命的療法。 因此，流動化學(xué)被認(rèn)為對醫(yī)療保健的未來至關(guān)重要 [Extance, 2017]。 例如，諾華公司以 6500 萬美元資助了麻省理工學(xué)院 (MIT) 的一項研究計劃，該計劃旨在開發(fā)基于流動合成的藥物生產(chǎn)新方法 [Richards，2007 年]。 流動化學(xué)可應(yīng)用于藥物、疫苗 和以及檢測試劑盒的開發(fā)和合成，包括最近的 2019冠狀病毒病大流行。

In addition to pharmaceutical applications [Gerardy et al., 2018] &

除了制藥應(yīng)用 [Gerardy et al., 2018] 和 [Baumann et al., 2020]，流動化學(xué)正在擴(kuò)展到有機(jī)金屬化學(xué) [Timothy, 2016]、精細(xì)化學(xué)品、聚合物 [Leibfarth et al., 2015]、肽 [Simon et al., 2014] 和納米材料合成 [Sebastian & Jensen, 2016] 和 [Marre & Jensen, 2010]，包括金屬和半導(dǎo)體納米粒子的連續(xù)生長 [Jensen, 2017]。 在綠色化學(xué)領(lǐng)域，流動化學(xué)有望更快地開發(fā)和應(yīng)用更環(huán)保的催化劑和合成方法 [Rogers & Jensen, 2019]。 在流動中進(jìn)行反應(yīng)可以顯著減少實驗室和生產(chǎn)規(guī)模的環(huán)境影響。

近幾十年來，流動化學(xué)已經(jīng)從基本的實驗室技術(shù)發(fā)展到復(fù)雜的多步驟過程。 今天，越來越多的行業(yè)采用流動化學(xué)，如圖 1 中的市場概覽所示。

圖 1. 2020 年按照應(yīng)用全球流動化學(xué)市場份額（%）。 [來源：轉(zhuǎn)載自 Grand View Research，2022 年]。

流動化學(xué)被視為一種顛覆性創(chuàng)新 [Bruno, 2014]，它擴(kuò)展了化學(xué)的視野并開辟了新的市場可能性。 流動化學(xué)將化學(xué)家和化學(xué)工程師聚集在一起，并正在創(chuàng)造具有廣泛應(yīng)用的新研究領(lǐng)域。 在過去的十年里，流動化學(xué)已成為現(xiàn)代化學(xué)的一個重要領(lǐng)域。 這反映在報告的涉及流動化學(xué)應(yīng)用的科學(xué)出版物和專利數(shù)量上，并且逐年穩(wěn)步增長。 圖 2 對此進(jìn)行了說明，該圖顯示了主題“連續(xù)流動化學(xué)”的 SciFinder? 搜索結(jié)果。

圖 2. 連續(xù)流動化學(xué)的被引出版物數(shù)量。 [來源：轉(zhuǎn)載自 Baumann 等人，2020 年。]

流動化學(xué)應(yīng)用和研究的巨大擴(kuò)展反映在市場價值上，估計約為 10 億美元，預(yù)計到 2028 年將達(dá)到 32 億美元 [GlobeNewswire, 2021]。 市場價值的增長是由合成、級聯(lián)催化和下一代工程的未來潛在應(yīng)用推動的，其中包括新型單元操作、原位表征、固體處理、自動化和機(jī)器智能 [Hartman，2020]。 圖 3 描述了使用流動化學(xué)系統(tǒng)和機(jī)器人在合成過程中實現(xiàn)自動化的概念。

圖 3. 應(yīng)用流動化學(xué)與自動化技術(shù)和人工智能相結(jié)合的未來概念圖示，通過使用最先進(jìn)的機(jī)器人技術(shù)和可重構(gòu)的反應(yīng)平臺來徹底改變有機(jī)合成。 [資料來源：Coley，2019，? AAAS]

2、流動化學(xué)潛在好處

在連續(xù)流動中進(jìn)行反應(yīng)僅僅意味著反應(yīng)在管道、管子、毛細(xì)管或微毛細(xì)管中進(jìn)行，而不是在傳統(tǒng)的分批攪拌容器中進(jìn)行。 連續(xù)流動化學(xué)描述了在狹窄通道內(nèi)以連續(xù)方式進(jìn)行反應(yīng)的性能，利用其固有特性嚴(yán)格控制反應(yīng)條件。

流動化學(xué)的引入是向前邁出的重要一步，因為與更傳統(tǒng)的批處理方法相比，它提供了幾個關(guān)鍵優(yōu)勢。某些特定化學(xué)品和反應(yīng)的危險性可能會限制或排除它們的使用，尤其是大規(guī)模使用。但是，如果可以安全使用這些化學(xué)品，通?？梢蕴峁└玫男省ふ姨娲桨竿ǔ：馨嘿F，并且需要很長的反應(yīng)序列。其中一些問題與高度放熱、極快的反應(yīng)有關(guān)，并且具有積聚熱量和形成熱點的趨勢。這些反應(yīng)通常涉及難以處理且具有潛在毒性或爆炸性的不穩(wěn)定物質(zhì)。這帶來了特定的安全問題，并可能導(dǎo)致反應(yīng)失控、不希望的副產(chǎn)物或?qū)Ψ磻?yīng)裝置的意外爆炸損壞。此類過程的示例包括硝化、鹵化和基于有機(jī)金屬的反應(yīng)，它們廣泛用于制藥行業(yè)、dynamite生產(chǎn)和精細(xì)化學(xué)品生產(chǎn)等幾個重要行業(yè)。

連續(xù)流動反應(yīng)器與間歇反應(yīng)器相比具有幾個獨特的優(yōu)勢，并為上述問題提供了解決方案。反應(yīng)器的特點是狹窄且定義明確的通道，內(nèi)部尺寸在微米到毫米范圍內(nèi)，內(nèi)部體積從幾微升到毫升不等。連續(xù)流動化學(xué)的真正力量在于管理化學(xué)品通過這些狹窄通道的流動，利用它們的內(nèi)在特性在嚴(yán)格控制的條件下處理化學(xué)品，并在沒有干預(yù)的情況下長時間連續(xù)運行。流動化學(xué)反應(yīng)器的狹窄通道影響化學(xué)品流的流體動力學(xué)、傳熱和傳質(zhì)。這導(dǎo)致即使在不混溶相的情況下也能有效混合、高效的熱量和壓力管理、對停留時間和局部化學(xué)計量的精確控制、固有的安全性、潛在的無縫可擴(kuò)展性和按需生產(chǎn)。早在 2000 年，文獻(xiàn)就報道了化學(xué)微反應(yīng)器的進(jìn)展，包括對微通道混合和熱交換等元素操作的描述及其在氣相、液相和氣液精細(xì)化工中的首次應(yīng)用合成。

盡管流動化學(xué)有希望，但有必要注意流動化學(xué)不是一個通用的解決方案，也不是對化學(xué)中的每個問題都有利。 由于幾個原因，間歇反應(yīng)器在不久的將來仍將是首選。 它們更強大、更通用且更具成本效益。 批次是可追溯的，它們與氣體、液體和固體兼容，幾乎可以在每個化學(xué)實驗室中找到它們。 事實上，流動化學(xué)科學(xué)家需要解決的最大問題之一是反應(yīng)器與固體的相容性。 其他挑戰(zhàn)包括專業(yè)知識的稀缺、高昂的啟動成本和產(chǎn)品的可追溯性。