芳烴是藥物、農(nóng)業(yè)化學品和材料中重要的結構單元之一。由于芳烴對位C-H鍵和導向基團之間的相對距離和空間效應，使得實現(xiàn)對位C-H鍵官能團化非常困難。目前能夠實現(xiàn)芳烴對位選擇性官能化的策略通常會受到芳烴原有取代基的電子、位阻效應，取代基的數(shù)量、取代模式等的影響。例如，自由基物種參與的芳烴C-H胺化反應可通過富電子芳烴和氮中心自由基或自由基陽離子的加成實現(xiàn)，也可通過芳烴自由基陽離子與氮親核試劑的加成反應實現(xiàn)。這兩種策略的反應活性和位置選擇性均受芳烴的電子效應控制，大多數(shù)報道只能獲得中等鄰對位選擇性，并且缺電子芳烴適用性差。

池永貴教授團隊致力于在有機合成方法學和綠色農(nóng)藥研發(fā)生產(chǎn)領域開展原創(chuàng)性工作。近日貴州大學池永貴、任世超教授和新加坡科技研究局章興龍教授團隊，以自由基去芳構化/自由基胺化/自由基芳構化歷程實現(xiàn)了芳烴對位氨化。與以往報道的芳烴對位C-H官能化方法相比，該策略位置選擇性與底物活性不受芳烴原有取代基的電子效應、位阻效應、取代基數(shù)目以及取代模式的影響，尤其是將在多取代芳烴的高效合成中展現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。(圖1)。該團隊將此策略應用于芐醇類化合物的對位選擇性胺化反應。以芐醇衍生的碳酸肟酯為原料，在光催化條件下得到高區(qū)域選擇性的對位亞胺化產(chǎn)物。反應對芳烴原有取代基具有很好的兼容性，可用于高效制備單取代、雙取代、三取代、四取代乃至全取代苯胺類衍生物。

圖1. 對位選擇性C-H官能化策略設計及對位選擇性胺化反應

在最優(yōu)條件下，作者考察了反應對于底物的兼容性 (圖2)。給電子和吸電子取代基，均能高選擇性的得到對位胺化產(chǎn)物。2,6-，2,5-，3,5-取代的芐醇表現(xiàn)出較好的適用性；四取代、全取代、二級、三級芐醇也適用于該反應。吡啶、噻吩等芳雜環(huán)取代基不影響反應進行。值得注意的是，用先前報道的策略很難實現(xiàn)多取代芐醇的對位氨化。芐醇對位引入甲基取代后，C-N成鍵仍然發(fā)生在對位。

隨后作者對各種亞胺自由基前體進行了考察，也得到相應的產(chǎn)物 (圖3)。相比于文獻中同類型底物的轉化，作者所提出的方案為芳烴對位氨化提供更有效、便捷的合成途徑。

圖2. 芳烴底物普適性的考察

圖3. 肟底物普適性的考察

為了展示這種光催化胺化策略的實用性，作者研究了天然產(chǎn)物和藥物分子的后期轉化 (圖4)。作者對氨化產(chǎn)物進行水解能快速合成多取代苯胺衍生物。值得注意的是，特定的多取代苯胺通常是無法用已知方法制備的，證明了這種光催化選擇性胺化反應的實用性。這些苯胺可以快速合成結構多樣的局部麻醉藥苯佐卡因衍生物 (圖4b)。

該合成策略操作簡單、底物普適性好，可以采用連續(xù)流動工藝，實現(xiàn)了2a的克級反應 (圖4c)。

圖4. 合成策略的應用性研究

作者通過一系列控制實驗研究反應機理。作者提出了兩種可能的機理 (圖5)。首先，光催化劑在光照下達到激發(fā)態(tài)，并與碳酸肟酯發(fā)生能量轉移，得到激發(fā)態(tài)碳酸肟酯1a*。經(jīng)N-O鍵均裂，激發(fā)態(tài)肟酯轉化為穩(wěn)態(tài)亞胺自由基I和芐氧碳酸氧自由基II。中間體II可先發(fā)生自由基脫羧過程，得到芐氧自由基V，然后經(jīng)中間體VI與亞胺自由基I發(fā)生偶聯(lián)，得到中間體VII。最終，中間體VII經(jīng)重芳構化作用，得到最終產(chǎn)物2a。機理驗證實驗表明，五元螺環(huán)1,4-環(huán)己二烯中間產(chǎn)物 (2k’) 在標準條件下并不能轉化為目標產(chǎn)物2k (圖5e)，從而排除了該路徑 (path a)。

圖5. 控制實驗和反應機理

新加坡科技研究局 (A*STAR) 章興龍教授針對這一反應歷程進行了DFT計算研究 (圖6)，并指出反應的對位選擇性由關鍵自由基中間體的自旋分布和自由基交叉偶聯(lián)過渡態(tài)中出現(xiàn)的π-π相互作用共同決定。計算結果對深入理解反應路徑以及決定位置選擇性的深層次原因提供了巨大幫助。

圖6. DFT計算

圖7. 使用連續(xù)流反應器擴大 2a 的反應（MF-V6-M(HT) 6ml連續(xù)流玻璃反應器 427-440 nm 藍色 LED）

貴州大學池永貴、任世超團隊發(fā)展了一種基于光催化自由基的新型芳烴對位官能化策略，并將其應用于芐醇類化合物的對位選擇性胺化反應。該策略受芳烴原有取代基影響較小，在合成各種多取代苯胺衍生物中具有獨特的優(yōu)勢。此工作近期發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.上。貴州大學綠色農(nóng)藥全國重點實驗室、綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點實驗室一年級博士生劉東漢為論文第一作者。

文章來源：

http://gpabl.gzu.edu.cn/2024/0801/c18883a227227/page.htm

Photocatalytic Direct para-selective C-H Amination of Benzyl Alcohols: Selectivity Independent of Side Substituents

https://doi.org/10.1002/anie.202407293