“Flow chemistry surges forward”是有影響力的《Chemistry World publication》出版物的標(biāo)題，并解釋說“流動(dòng)過程可以產(chǎn)生更高的產(chǎn)量，并且設(shè)置和操作更安全、更清潔、更便宜”。

什么是流動(dòng)化學(xué)？批處理與流動(dòng)

進(jìn)行化學(xué)的常規(guī)方法是批處理。間歇式反應(yīng)器只是一個(gè)體積為微升到立方米的容器，里面裝滿了經(jīng)受混合、溫度和壓力的化學(xué)品。批量合成重復(fù)多次以產(chǎn)生更多材料。化學(xué)通常從 1-100 mL 圓底燒瓶（間歇式反應(yīng)器）開始，經(jīng)過幾個(gè)步驟，在 1-10 m^3反應(yīng)器中進(jìn)行放大、中試和生產(chǎn)。

在流動(dòng)化學(xué)中，我們不斷地通過容器。與分批一樣，連續(xù)反應(yīng)容器包含材料并為反應(yīng)提供足夠的時(shí)間。主要區(qū)別在于我們不必啟動(dòng)和停止生產(chǎn)更多產(chǎn)品的過程。我們可以通過使用更寬的反應(yīng)器、更長的反應(yīng)器、并聯(lián)多個(gè)反應(yīng)器或結(jié)合這些方法來擴(kuò)大流動(dòng)過程。

因此，間歇反應(yīng)器和流動(dòng)反應(yīng)器之間的一個(gè)主要區(qū)別是流動(dòng)過程可以通過運(yùn)行更長的時(shí)間來擴(kuò)大規(guī)模，而不會(huì)產(chǎn)生額外的成本，例如批量所需的重復(fù)清潔、冷卻和加熱。因此，流動(dòng)過程本質(zhì)上更有效并且停機(jī)時(shí)間大大減少。

流動(dòng)化學(xué)的利用率和效率

使用間歇式和流動(dòng)式反應(yīng)器

我們調(diào)查的行業(yè)專家表示，在“良好生產(chǎn)規(guī)范”（GMP）環(huán)境中，“充分利用的間歇式反應(yīng)器”僅用于化學(xué)的 30% 左右。 在精細(xì)和大宗化學(xué)品行業(yè)，利用率可能更高，但本質(zhì)上仍然受到限制——其余時(shí)間反應(yīng)器被清潔、加熱、冷卻……更大的反應(yīng)器需要更長的時(shí)間來加熱或冷卻。

另一方面，連續(xù)過程不需要這樣的停機(jī)時(shí)間。 這并不意味著任何流程都是100% 有效的——取決于流程和行業(yè)，停機(jī)時(shí)間會(huì)有所不同。 關(guān)鍵是連續(xù)處理理論上可以實(shí)現(xiàn) 100% 的反應(yīng)器運(yùn)行，并且已證明利用率超過 90%，而且只有每年的維護(hù)和檢查停機(jī)時(shí)間。

流動(dòng)化學(xué)的實(shí)際應(yīng)用

連續(xù)過程的比例取決于化學(xué)品生產(chǎn)量的規(guī)模

流動(dòng)化學(xué)（或連續(xù)流動(dòng)化學(xué)）并不新穎。 所有排名前 300 位的商品化學(xué)品都是在連續(xù)工廠中生產(chǎn)的。 [reference and visual for the fine chemicals book]

然而，在世紀(jì)之交，“連續(xù)流動(dòng)化學(xué)”一詞在精細(xì)化學(xué)品和制藥領(lǐng)域引起了越來越多的關(guān)注——這些領(lǐng)域幾乎完全由批量制造主導(dǎo)。

由于所討論的效率優(yōu)勢，所有大容量過程都使用連續(xù)的。 在較小的規(guī)模（小，我們?nèi)?/span> 然在談?wù)撁磕?/span> 10,000 噸）時(shí)，間歇反應(yīng)器占主導(dǎo)地位，因?yàn)榻⑦B續(xù)過程的成本很高。 傳統(tǒng)上，建立一個(gè)連續(xù)的過程需要大量的前期投資，當(dāng)生產(chǎn)規(guī)模較小時(shí)，這是不合理的。

然而，情況正在發(fā)生變化，因?yàn)檫B續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器可以是多功能的、可擴(kuò)展的并且可以從批量快速轉(zhuǎn)換。

與批處理相比，連續(xù)處理的基本優(yōu)勢

與批處理相比，流動(dòng)化學(xué)具有優(yōu)勢的根本原因是：

表面體積比

反應(yīng)器外表面與體積的比決定了傳熱速率。這反過來又開辟了一種進(jìn)行放熱反應(yīng)并緊密保持反應(yīng)熱的方法。

這些優(yōu)勢往往在微反應(yīng)器和微型反應(yīng)器——通道直徑小于 1mm 的連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器中得到淋漓盡致的體現(xiàn)。例如，100 微米管的表面積與體積比是 100 毫升圓底燒瓶的 500 倍。

快速混合

快速混合可提高反應(yīng)速率并可能減少過度反應(yīng)（降低雜質(zhì)水平和/或提高選擇性）。

當(dāng)我們有小的反應(yīng)通道時(shí)，主要的混合機(jī)制從對流（流體的運(yùn)動(dòng)）轉(zhuǎn)向擴(kuò)散。然而，當(dāng)應(yīng)用于厘米的宏觀距離時(shí)，擴(kuò)散非常緩慢。單獨(dú)的擴(kuò)散與批次無關(guān)，這就是我們有攪拌的原因。在小通道中，擴(kuò)散混合非?？臁?/span>

在具有小通道的連續(xù)反應(yīng)器中，整個(gè)反應(yīng)在幾毫秒和幾微秒內(nèi)混合。

更廣泛的工藝窗口

分批反應(yīng)條件受到可能條件的嚴(yán)重限制。大多數(shù)間歇式反應(yīng)器的工藝條件窗口都很窄。例如，間歇式典型反應(yīng)器的額定（最大）壓力低于 5 bar，溫度低于 150℃。

大多數(shù)批次化學(xué)反應(yīng)都在 -20-150 ℃的溫度范圍和低于 5 bar 的壓力下進(jìn)行。這些條件并不意味著化學(xué)是最佳的，甚至成本最小化。

超越傳統(tǒng)工藝條件的另一個(gè)問題是安全性。大規(guī)模過程需要詳細(xì)的危害和可操作性 (HAZOP) 研究。這需要時(shí)間金錢，更“冒險(xiǎn)”的工藝條件可能需要大量考慮和緩解……產(chǎn)品成本的經(jīng)濟(jì)收益可能無法通過前期安全成本、開發(fā)延遲和相應(yīng)的不確定性來證明。

較小的連續(xù)反應(yīng)器可提供更快的熱傳遞，并能承受更高的壓力（20-200 bar）。該圖顯示，0.5mm 不銹鋼錫箔可以在 2mm 外徑的反應(yīng)器中承受 100 bar 的壓力，而 10cm 直徑的相同壓力需要幾乎 1cm 的金屬壁。

有高壓間歇反應(yīng)器，但它們通常是定制單元，具有較大的資本成本影響。較小的連續(xù)反應(yīng)器可能產(chǎn)生與批次一樣多的產(chǎn)量，但由于其體積較小，它可能需要更簡單的安全評估并且包含更苛刻的工藝條件。需要數(shù)小時(shí)分批進(jìn)行的反應(yīng)可以在幾分鐘內(nèi)以較高的流動(dòng)溫度進(jìn)行。

100 bar 反應(yīng)器的理想反應(yīng)器壁厚。壁厚隨著反應(yīng)器直徑的增加而顯著增加。

流動(dòng)化學(xué)的商業(yè)利益

流動(dòng)化學(xué)可以帶來顯著的好處。反應(yīng)可以更快、更安全地進(jìn)行，具有快速的可擴(kuò)展性和更高的質(zhì)量。使用流動(dòng)化學(xué)有 3 個(gè)主要驅(qū)動(dòng)力：

1、更安全——反應(yīng)器體積小

安全的情況并不意味著批量生產(chǎn)不安全。連續(xù)過程本質(zhì)上更安全。較低的風(fēng)險(xiǎn)意味著更少的安全措施資本和更廣泛的化學(xué)范圍，以減少步驟數(shù)量并最大限度地提高產(chǎn)量。

流動(dòng)過程通常被認(rèn)為本質(zhì)上更安全，因?yàn)榕c分批相比，流動(dòng)反應(yīng)器中的反應(yīng)器體積顯著降低。1毫克爆炸性疊氮化物的危害性遠(yuǎn)低于1克。

在批量化學(xué)中，首先獲得危險(xiǎn)的中間體，然后進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)反應(yīng)堆的體積，這意味著從公斤到噸的危險(xiǎn)庫存——一個(gè)重大危險(xiǎn)。這并不意味著間歇式反應(yīng)器每年發(fā)生一次爆炸。無論危險(xiǎn)化學(xué)品可能帶來什么好處，這種危險(xiǎn)的批處理過程根本不會(huì)運(yùn)行。

2、可擴(kuò)展性

體積小的微反應(yīng)器確實(shí)消除了笨重的攪拌器并加速了傳熱和傳質(zhì)。因此，每單位反應(yīng)器體積的比反應(yīng)速率可以顯著提高。在很多情況下，連續(xù)流動(dòng)可以實(shí)現(xiàn) 1000 倍的改進(jìn)。

在較小的規(guī)模——實(shí)驗(yàn)室和千工廠——連續(xù)合成帶來了開發(fā)工藝并運(yùn)行數(shù)天或數(shù)周以獲得所需數(shù)量的可能性。在泵和基本過程控制工作的同時(shí)，人們不必操作（如分批）——連續(xù)過程反應(yīng)器節(jié)省了額外的放大研發(fā)。

3、提高質(zhì)量

連續(xù)過程中的快速傳熱和傳質(zhì)帶來了更精確的過程控制。結(jié)果，反應(yīng)失控和相應(yīng)副反應(yīng)的可能性大大降低。由于副產(chǎn)物更少，反應(yīng)時(shí)間精確一致，雜質(zhì)的數(shù)量就會(huì)下降。

最重要的是，隨著時(shí)間的推移，這種提高的產(chǎn)品質(zhì)量明顯更加一致，因?yàn)檫B續(xù)過程可以更好地適應(yīng)較小的過程干擾。其中一種成分的微小瞬時(shí)過量可能會(huì)導(dǎo)致局部熱點(diǎn)，但由于連續(xù)過程的出色微混合和熱性能，這種能量將很快消散。

為什么批次仍然在化工生產(chǎn)中占主導(dǎo)地位？

批處理仍然是生產(chǎn)化學(xué)品的主要方式。不是每個(gè)流程都值得轉(zhuǎn)化為流動(dòng)方式，也不是每個(gè)連續(xù)流都會(huì)受益。批處理的主要優(yōu)點(diǎn)包括：

低成本多用途工廠。間歇式反應(yīng)器用途廣泛——絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)都可以分批進(jìn)行。對工廠的一次投資幾乎可以生產(chǎn)任何材料。

可用性。任何規(guī)模的批量工廠都很容易獲得，并且大多是可互換的。您可以在 50 mL 反應(yīng)器中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，或在 10 m3 反應(yīng)器中進(jìn)行生產(chǎn)——反應(yīng)器技術(shù)或可用性不太可能成為您的限制因素。

可預(yù)測性。批處理過程已有數(shù)百年的歷史。過程化學(xué)家知道會(huì)發(fā)生什么，知道可能出現(xiàn)的問題，以及如何解決這些問題。確實(shí)會(huì)出現(xiàn)問題，但這些問題并非突如其來的障礙，而大多是輕微的流程偏差。

可擴(kuò)展性。過程化學(xué)家知道如何按照實(shí)驗(yàn)室、中試和制造階段的成熟路徑來擴(kuò)大批處理過程。每個(gè)階段都有助于減少不確定性并改進(jìn)程序。然而，道路是眾所周知的，成功幾乎是不可避免的。

什么時(shí)候值得考慮連續(xù)過程？

來自Lonza的 Roberge 及其同事表示，大約 50% 的流程將受益于連續(xù)加工：

· 快速反應(yīng)在幾秒鐘內(nèi)完成。這種反應(yīng)需要快速混合。反應(yīng)涉及活性物質(zhì)，例如氯、溴、胺、酰氯和有機(jī)金屬化合物（鋰和格氏化學(xué)）。

· 反應(yīng)在 1 秒到 10 分鐘內(nèi)完成。作為相對較慢的反應(yīng)，它們通常受固有反應(yīng)速率而不是混合性能控制；但它們受益于顯著的傳熱性能改進(jìn)，從而提高了選擇性和產(chǎn)品質(zhì)量。

· 需要超過 10 分鐘的緩慢反應(yīng)，但快速混合和傳熱帶來安全和質(zhì)量優(yōu)勢。例子包括需要相對較高的溫度和壓力的反應(yīng)，而這通常是批量無法獲得的。

Plutschack等人指出以下因素是選擇流而不是批處理的決定性因素：

· 提高安全性

· 快速反應(yīng)

· 受溫度不利影響的反應(yīng)

· 光化學(xué)和電化學(xué)

· 多相系統(tǒng)（氣液和固液），因?yàn)樗鼈儤O大地受益于快速傳質(zhì)

· 難以按比例放大的乳液

流動(dòng)化學(xué)在哪里比批次具有決定性的領(lǐng)先優(yōu)勢？

使高效的高能化學(xué)成為可能。快速的傳熱和傳質(zhì)對于打開批量不可能的化學(xué)品至關(guān)重要。鋰化就是一個(gè)這樣的例子，需要批量低溫（-80 C）以保持反應(yīng)速率并避免熱失控，通過有利于副反應(yīng)破壞產(chǎn)品質(zhì)量。

反應(yīng)伸縮。并非所有過程在相同條件下都是最優(yōu)的。 Stitt 指出，“如果設(shè)計(jì)或操作不接近各種集成協(xié)同流程的最佳要求，多功能性的優(yōu)勢就會(huì)迅速喪失”[Stitt]。然而，有很多例子表明一個(gè)過程的最佳參數(shù)非常廣泛。例如，淬滅可以開啟新的反應(yīng)可能性。您可以處理危險(xiǎn)的反應(yīng)中間體并獲得公斤和噸，而只有克的危險(xiǎn)化合物不斷產(chǎn)生和用完。

最大化效率。 “如果活動(dòng)時(shí)間短，清潔可能是 Rolf Dach (Boehringer-Ingelheim) 多功能工廠中最大的“產(chǎn)品””[精細(xì)化學(xué)品]。在較大的批量活動(dòng)中，轉(zhuǎn)換時(shí)間可能會(huì)更短——只有 50%。這意味著您為 100% 的時(shí)間和場地付費(fèi)，但使用反應(yīng)器獲取產(chǎn)品的時(shí)間僅為 50%；通常只有 30%。流動(dòng)反應(yīng)器最大限度地減少或消除了轉(zhuǎn)換，因此流動(dòng)的好處隨著生產(chǎn)規(guī)模的增加而顯著增加。

我們可以結(jié)合批處理和流動(dòng)的好處嗎？

批處理和流的優(yōu)點(diǎn)往往是相互排斥的。流動(dòng)反應(yīng)器有多種類型可供選擇，他們非常出色地完成了有限的任務(wù)，但由于購買了許多專用設(shè)備，多功能流動(dòng)裝置變得非常昂貴。

沒有通用的方法來結(jié)合所有的好處，但我們可以結(jié)合大部分的好處。核心與批次一樣古老——一個(gè)連續(xù)攪拌的罐式反應(yīng)器（有時(shí)也稱為半間歇式）——一個(gè)不斷添加反應(yīng)物和取出產(chǎn)品的系統(tǒng)。

它們是多用途的、可預(yù)測的行為和擴(kuò)大規(guī)模。一系列攪拌罐可實(shí)現(xiàn)高效伸縮并最大限度地提高效率。小型攪拌罐還具有較高的傳熱和傳質(zhì)速率。然而，需要許多串聯(lián)的攪拌罐來很好地控制停留時(shí)間。如果您有一個(gè)選擇性工藝，您可能需要 50 或 100 個(gè)有效的攪拌罐，以確保材料在反應(yīng)器中精確地花費(fèi)所需的時(shí)間。一系列的許多攪拌罐笨重、昂貴且復(fù)雜。

系列攪拌罐能解決所有問題嗎？

不，系列攪拌罐不是最終解決方案。在很多情況下，批處理或微反應(yīng)器是最好的工具。批處理在無法強(qiáng)化的緩慢過程中非常有用。一個(gè)本質(zhì)上緩慢的過程不會(huì)從消除（不頻繁的）啟停例程中受益匪淺。

傳統(tǒng)的微反應(yīng)器也有很大的優(yōu)點(diǎn)——特別快的化學(xué)反應(yīng)確實(shí)有很大的好處。否則，有些化學(xué)是根本不可能的——閃化學(xué)（ flash chemistry）。這些過程需要幾分之一秒的時(shí)間；它們可以在單個(gè)微反應(yīng)器中放大到公斤。然而，在這兩者之間有相當(dāng)大的領(lǐng)域，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)可能會(huì)帶來好處。

詳情見原英文鏈接：

https://stolichem.com/flow-chemistry-advantages/